诱导的心脏起搏器细胞由于其低代谢需求而在代谢压力下存活。,Experimental & Molecular Medicine

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诱导的心脏起搏器细胞由于其低代谢需求而在代谢压力下存活。
Experimental & Molecular Medicine ( IF 9.5 ) Pub Date : 2019-09-13 , DOI: 10.1038/s12276-019-0303-6
Jin-Mo Gu ₁ , Sandra I Grijalva ₂ , Natasha Fernandez ₁ , Elizabeth Kim ₃ , D Brian Foster ₄ , Hee Cheol Cho _{1,

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窦房结的心脏起搏细胞启动每一次心跳。与我们对其电激发成分的理解相比，对驱动起搏器肌细胞自动性的代谢基础知之甚少。这种缺乏主要是由于天然心脏起搏器肌细胞的稀缺。在这里，我们利用由 TBX18 介导的重编程 (TBX18-iPMs) 产生的诱导起搏器肌细胞来研究起搏器肌细胞和工作心肌细胞之间代谢程序的比较差异。TBX18-iPMs 对代谢应激的抵抗力更强，在氧化应激下表现出更高的细胞活力。与对照心室肌细胞相比，TBX18 诱导的起搏器肌细胞 (iPM) 消耗的氧化磷酸化程度较低，糖酵解能力较小。此外，TBX18-iPM 中的线粒体比对照中的要小。我们推断线粒体融合和裂变之间平衡的转变是导致在 TBX18-iPM 中观察到的较小线粒体的原因。我们确定了线粒体内膜融合蛋白 Opa1 作为这一过程的关键介质之一，并证明 Opa1 表达的抑制增加了 TBX18-iPM 中的同步自律率。总之，我们的数据表明 TBX18-iPM 表现出低代谢需求，与其线粒体形态和承受代谢损伤的能力相匹配。TBX18-iPMs 中的线粒体比对照中的要小。我们推断线粒体融合和裂变之间平衡的转变是导致在 TBX18-iPM 中观察到的较小线粒体的原因。我们确定了线粒体内膜融合蛋白 Opa1 作为这一过程的关键介质之一，并证明 Opa1 表达的抑制增加了 TBX18-iPM 中的同步自律率。总之，我们的数据表明 TBX18-iPM 表现出低代谢需求，与其线粒体形态和承受代谢损伤的能力相匹配。TBX18-iPMs 中的线粒体比对照中的要小。我们推断线粒体融合和裂变之间平衡的转变是导致在 TBX18-iPM 中观察到的较小线粒体的原因。我们确定了线粒体内膜融合蛋白 Opa1 作为这一过程的关键介质之一，并证明 Opa1 表达的抑制增加了 TBX18-iPM 中的同步自律率。总之，我们的数据表明 TBX18-iPM 表现出低代谢需求，与其线粒体形态和承受代谢损伤的能力相匹配。我们确定了线粒体内膜融合蛋白 Opa1 作为这一过程的关键介质之一，并证明 Opa1 表达的抑制增加了 TBX18-iPM 中的同步自律率。总之，我们的数据表明 TBX18-iPM 表现出低代谢需求，与其线粒体形态和承受代谢损伤的能力相匹配。我们确定了线粒体内膜融合蛋白 Opa1 作为这一过程的关键介质之一，并证明 Opa1 表达的抑制增加了 TBX18-iPM 中的同步自律率。总之，我们的数据表明 TBX18-iPM 表现出低代谢需求，与其线粒体形态和承受代谢损伤的能力相匹配。

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Induced cardiac pacemaker cells survive metabolic stress owing to their low metabolic demand.

Cardiac pacemaker cells of the sinoatrial node initiate each and every heartbeat. Compared with our understanding of the constituents of their electrical excitation, little is known about the metabolic underpinnings that drive the automaticity of pacemaker myocytes. This lack is largely owing to the scarcity of native cardiac pacemaker myocytes. Here, we take advantage of induced pacemaker myocytes generated by TBX18-mediated reprogramming (TBX18-iPMs) to investigate comparative differences in the metabolic program between pacemaker myocytes and working cardiomyocytes. TBX18-iPMs were more resistant to metabolic stresses, exhibiting higher cell viability upon oxidative stress. TBX18-induced pacemaker myocytes (iPMs) expensed a lower degree of oxidative phosphorylation and displayed a smaller capacity for glycolysis compared with control ventricular myocytes. Furthermore, the mitochondria were smaller in TBX18-iPMs than in the control. We reasoned that a shift in the balance between mitochondrial fusion and fission was responsible for the smaller mitochondria observed in TBX18-iPMs. We identified a mitochondrial inner membrane fusion protein, Opa1, as one of the key mediators of this process and demonstrated that the suppression of Opa1 expression increases the rate of synchronous automaticity in TBX18-iPMs. Taken together, our data demonstrate that TBX18-iPMs exhibit a low metabolic demand that matches their mitochondrial morphology and ability to withstand metabolic insult.

更新日期：2019-09-14

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