TAS4464 是 NEDD8 激活酶的高效选择性抑制剂，可抑制 neddylation 并在多种癌症模型中显示出抗肿瘤活性,Molecular Cancer Therapeutics

当前位置： X-MOL 学术 › Mol. Cancer Ther. › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

TAS4464 是 NEDD8 激活酶的高效选择性抑制剂，可抑制 neddylation 并在多种癌症模型中显示出抗肿瘤活性
Molecular Cancer Therapeutics ( IF 5.3 ) Pub Date : 2019-05-15 , DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-0644
Chihoko Yoshimura ₁ , Hiromi Muraoka ₁ , Hiroaki Ochiiwa ₁ , Shingo Tsuji ₁ , Akihiro Hashimoto ₁ , Hiromi Kazuno ₁ , Fumio Nakagawa ₁ , Yu Komiya ₁ , Satoshi Suzuki ₁ , Toru Takenaka ₁ , Masafumi Kumazaki ₁ , Naoya Fujita ₁ , Takashi Mizutani ₁ , Shuichi Ohkubo ₁

Affiliation

NEDD8 激活酶 (NAE) 是 NEDD8 缀合 (neddylation) 途径中必不可少的 E1 酶，它通过激活 cullin-RING 泛素连接酶复合物 (CRL) 来控制癌细胞的生长和存活。在这项研究中，我们描述了一种新型、高效且选择性的 NAE 抑制剂 TAS4464 的临床前概况。相对于其他 E1 阿联酋和 SAE，TAS4464 选择性地抑制 NAE。TAS4464 处理抑制了 cullin neddylation，随后诱导了 CRL 底物如 CDT1、p27 和磷酸化 IκBα 在人类癌细胞系中的积累。TAS4464 在酶测定和细胞中均显示出比已知 NAE 抑制剂 MLN4924 更大的抑制作用。细胞毒性分析表明，TAS4464 不仅对癌细胞系具有强大的抗增殖活性，而且具有广泛的抗增殖活性，但也包括患者来源的肿瘤细胞。TAS4464 在人肿瘤异种移植小鼠模型中显示出延长的靶标抑制作用；每周或每周两次 TAS4464 给药在多种人类肿瘤异种移植小鼠模型中产生显着的抗肿瘤活性，包括血液肿瘤和实体肿瘤，但体重没有明显下降。总之，TAS4464 是迄今为止报道的最有效和高度选择性的 NAE 抑制剂，显示出优异的抗肿瘤活性和延长的靶点抑制。因此，它是治疗多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体肿瘤）的有前途的药物。这些结果支持 TAS4464 在血液学和实体瘤中的临床评估。每周或每周两次 TAS4464 给药在多种人类肿瘤异种移植小鼠模型中产生显着的抗肿瘤活性，包括血液肿瘤和实体肿瘤，但体重没有明显下降。总之，TAS4464 是迄今为止报道的最有效和高度选择性的 NAE 抑制剂，显示出优异的抗肿瘤活性和延长的靶点抑制。因此，它是治疗多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体肿瘤）的有前途的药物。这些结果支持 TAS4464 在血液学和实体瘤中的临床评估。每周或每周两次 TAS4464 给药在多种人类肿瘤异种移植小鼠模型中产生显着的抗肿瘤活性，包括血液肿瘤和实体肿瘤，但体重没有明显下降。总之，TAS4464 是迄今为止报道的最有效和高度选择性的 NAE 抑制剂，显示出优异的抗肿瘤活性和延长的靶点抑制。因此，它是治疗多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体肿瘤）的有前途的药物。这些结果支持 TAS4464 在血液学和实体瘤中的临床评估。显示出优异的抗肿瘤活性和延长的靶点抑制作用。因此，它是治疗多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体肿瘤）的有前途的药物。这些结果支持 TAS4464 在血液学和实体瘤中的临床评估。显示出优异的抗肿瘤活性和延长的靶点抑制作用。因此，它是治疗多种肿瘤（包括血液肿瘤和实体肿瘤）的有前途的药物。这些结果支持 TAS4464 在血液学和实体瘤中的临床评估。

"点击查看英文标题和摘要"

TAS4464, a highly potent and selective inhibitor of NEDD8 activating enzyme, suppresses neddylation and shows antitumor activity in diverse cancer models

NEDD8-activating enzyme (NAE) is an essential E1 enzyme of the NEDD8 conjugation (neddylation) pathway, which controls cancer cell growth and survival through activation of cullin-RING ubiquitin ligase complexes (CRL). In this study, we describe the preclinical profile of a novel, highly potent, and selective NAE inhibitor, TAS4464. TAS4464 selectively inhibited NAE relative to the other E1s UAE and SAE. TAS4464 treatment inhibited cullin neddylation and subsequently induced the accumulation of CRL substrates such as CDT1, p27, and phosphorylated IκBα in human cancer cell lines. TAS4464 showed greater inhibitory effects than those of the known NAE inhibitor MLN4924 both in enzyme assay and in cells. Cytotoxicity profiling revealed that TAS4464 is highly potent with widespread antiproliferative activity not only for cancer cell lines, but also patient-derived tumor cells. TAS4464 showed prolonged target inhibition in human tumor xenograft mouse models; weekly or twice a week TAS4464 administration led to prominent antitumor activity in multiple human tumor xenograft mouse models including both hematologic and solid tumors without marked weight loss. As a conclusion, TAS4464 is the most potent and highly selective NAE inhibitor reported to date, showing superior antitumor activity with prolonged target inhibition. It is, therefore, a promising agent for the treatment of a variety of tumors including both hematologic and solid tumors. These results support the clinical evaluation of TAS4464 in hematologic and solid tumors.

更新日期：2019-05-15

点击分享查看原文

点击收藏

公开下载

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南