Vitamin D regulates mineral homeostasis. The most biologically active form of vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D), is synthesized by CYP27B1 from 25-dihydroxyvitamin D (25D) and inactivated by CYP24A1. Human monogenic diseases and genome-wide association studies support a critical role for CYP24A1 in regulation of mineral homeostasis, but little is known about its tissue-specific effects. Here, we describe the responses of mice with inducible global deletion, kidney-specific, and intestine-specific deletion of Cyp24a1 to dietary calcium challenge and chronic kidney disease (CKD). Global and kidney-specific Cyp24a1 deletion caused similar syndromes of systemic vitamin D intoxication: elevated circulating 1,25D, 25D and fibroblast growth factor 23 (FGF23), activation of vitamin D target genes in the kidney and intestine, hypercalcemia, and suppressed parathyroid hormone (PTH). In contrast, mice with intestine-specific Cyp24a1 deletion demonstrated activation of vitamin D target genes exclusively in the intestine despite no changes in systemic vitamin D levels. In response to a high calcium diet, PTH was suppressed despite normal serum calcium. In mice with CKD, intestinal Cyp24a1 deletion decreased PTH and FGF23 without precipitating hypercalcemia. These results implicate kidney CYP24A1 in systemic vitamin D regulation while independent local effects of intestinal CYP24A1 could be targeted to treat secondary hyperparathyroidism in CKD.

中文翻译：

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肠道 Cyp24a1 在小鼠中局部调节维生素 D，独立于肾脏 Cyp24a1 的全身调节。


维生素 D 调节矿物质稳态。维生素 D 最具生物活性的形式是 1,25-二羟基维生素 D （1,25D），由 25-二羟基维生素 D （25D） CYP27B1合成，并被 CYP24A1 灭活。人类单基因疾病和全基因组关联研究支持 CYP24A1 在调节矿物稳态中的关键作用，但对其组织特异性作用知之甚少。在这里，我们描述了 Cyp24a1 的诱导性全局缺失、肾脏特异性和肠道特异性缺失的小鼠对膳食钙攻击和慢性肾病 （CKD） 的反应。整体和肾脏特异性 Cyp24a1 缺失导致类似的全身性维生素 D 中毒综合征：循环 1,25D、25D 和成纤维细胞生长因子 23 （FGF23） 升高、肾脏和肠道中维生素 D 靶基因激活、高钙血症和甲状旁腺激素 （PTH） 抑制。相比之下，尽管全身维生素 D 水平没有变化，但肠道特异性 Cyp24a1 缺失的小鼠表现出仅在肠道中激活维生素 D 靶基因。作为对高钙饮食的反应，尽管血清钙正常，PTH 仍受到抑制。在 CKD 小鼠中，肠道 Cyp24a1 缺失降低了 PTH 和 FGF23，而不会诱发高钙血症。这些结果表明肾脏CYP24A1与全身维生素 D 调节有关，而肠道CYP24A1的独立局部影响可以靶向治疗 CKD 中的继发性甲状旁腺功能亢进症。