Herein, we report progress toward a metabotropic glutamate receptor subtype 1 (mGlu₁) positive allosteric modulator (PAM) clinical candidate and the discovery of VU6024578/BI02982816. From a weak high-throughput screening hit (VU0538160, EC₅₀ > 10 μM, 71% Glu_max), optimization efforts improved functional potency over 185-fold to deliver the selective (inactive on mGlu_2–5,7,8) and CNS penetrant (rat K_p = 0.99, K_p,uu = 0.82; MDCK-MDR1 ER = 1.7, P_app = 73 × 10–6 cm/s) mGlu₁ PAM (VU6024578/BI02982816, EC₅₀ = 54 nM, 83% Glu_max). An excellent rat pharmacokinetic profile allowed the evaluation of VU6024578/BI02982816 in both amphetamine-induced hyperlocomotion (minimum effective dose (MED) = 3 mg/kg, p.o.) and MK-801 induced disruptions of novel object recognition (MED = 10 mg/kg p.o.), thus providing efficacy in preclinical models of psychosis and cognition. However, unanticipated AEs in dog prevented further consideration as a candidate. Thus, VU6024578/BI02982816 can serve as a best-in-class in vivo rodent tool to study selective mGlu₁ activation.

中文翻译：

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VU6024578/BI02982816 的发现：一种在临床前抗精神病药和认知模型中有效的 MGlu1 阳性变构调节剂


在此，我们报告了代谢型谷氨酸受体亚型 1 （mGlu₁） 阳性变构调节剂 （PAM） 临床候选药物的进展以及 VU6024578/BI02982816 的发现。从弱高通量筛选命中 （VU0538160，EC₅₀ > 10 μM，71% Glu_max），优化工作将功能效力提高了 185 倍以上，以提供选择性（对 mGlu_2-5,7,8 无活性）和 CNS 渗透剂（大鼠 K_p = 0.99，K_p，uu = 0.82;MDCK-MDR1 ER = 1.7，P_app = 73 × 10–6 cm/s） mGlu₁ PAM （VU6024578/BI02982816，EC₅₀ = 54 nM，最大 83% Glu）。出色的大鼠药代动力学特征允许评估苯丙胺诱导的高位运动 （最小有效剂量 （MED） = 3 mg/kg，口服）和 MK-801 诱导的新型物体识别破坏 （MED = 10 mg/kg 口服） 中的 VU6024578/BI02982816，从而在精神病和认知的临床前模型中提供疗效。然而，狗中意想不到的 AE 阻止了进一步考虑作为候选人。因此，VU6024578/BI02982816 可以作为研究选择性 mGlu₁ 激活的同类最佳体内啮齿动物工具。