The transcription factor GATA-3 and the transcriptional program it regulates have emerged as oncogenic drivers across diverse T-cell lymphomas (TCL), many of which are resistant to conventional chemotherapeutic agents and characterized by recurrent losses of key tumor suppressor genes, including TP53 and PTEN, both of which are clients of the nuclear export protein XPO1. Here we demonstrated that XPO1 is highly expressed by malignant T cells expressing GATA-3 and by lymphoma-associated macrophages (LAM) within their tumor microenvironment (TME). Using complementary genetically engineered mouse (GEM) models, we demonstrated that TP53 and/or PTEN deficient TCL, and LAM within their TME, are sensitive to the selective XPO1 antagonist selinexor. In an effort to identify TP53 and PTEN independent mechanisms, we used complementary and orthogonal approaches to investigate the role of eIF4E and XPO1-dependent mRNA nuclear export in these TCL. We identified a novel role for eIF4E/XPO1 in exporting GATA-3 and GATA-3-dependent transcripts from the nucleus in TCL, and in the export of therapeutically relevant transcripts, including CSF-1R, from LAM. Therefore, XPO1 antagonism, by impairing oncogenic transcriptional programs in TCL and depleting LAM from their TME, is a novel approach to target two independent dependencies in a group of therapeutically challenging TCL.

中文翻译：

---

在 T 细胞淋巴瘤中，GATA-3 依赖性转录组和肿瘤微环境受 eIF4E 和 XPO1 的调节。


转录因子 GATA-3 及其调节的转录程序已成为多种 T 细胞淋巴瘤 （TCL） 的致癌驱动因素，其中许多 T 细胞淋巴瘤对常规化疗药物具有耐药性，其特征是关键肿瘤抑制基因的反复丢失，包括 TP53 和 PTEN，两者都是核输出蛋白 XPO1 的客户端。在这里，我们证明 XPO1 由表达 GATA-3 的恶性 T 细胞和肿瘤微环境 （TME） 内的淋巴瘤相关巨噬细胞 （LAM） 高度表达。使用互补基因工程小鼠 （GEM） 模型，我们证明 TP53 和/或 PTEN 缺陷的 TCL 及其 TME 中的 LAM 对选择性 XPO1 拮抗剂塞利尼索敏感。为了确定 TP53 和 PTEN 非依赖性机制，我们使用互补和正交方法来研究 eIF4E 和 XPO1 依赖性 mRNA 核输出在这些 TCL 中的作用。我们确定了 eIF4E/XPO1 在 TCL 细胞核输出 GATA-3 和 GATA-3 依赖性转录物以及从 LAM 输出治疗相关转录本（包括 CSF-1R）中的新作用。因此，XPO1 拮抗作用通过损害 TCL 中的致癌转录程序并从其 TME 中消耗 LAM，是一种针对一组治疗性具有挑战性的 TCL 中两个独立依赖关系的新方法。