Background and Aims: Alcohol-related liver disease (ALD) is a leading cause of liver-related mortality worldwide, with limited treatment options beyond abstinence and liver transplantation. Chronic alcohol consumption has been linked to magnesium (Mg2+) deficiency, which can influence the liver disease progression. The mechanisms underlying Mg2+ homeostasis dysregulation in ALD remain elusive. This study aimed to investigate the role of the Mg2+ transporter Cyclin M4 (CNNM4) in ALD by analyzing its expression patterns in ALD patients and preclinical animal models. Approach and Results: In this study, CNNM4 is upregulated in the liver of both ALD patients and animal models. CNNM4 overexpression triggers Mg²⁺ homeostasis dysregulation, linked to ALD progression. We propose a novel therapeutic approach for ALD treatment using N-acetylgalactosamine (GalNAc) silencing RNA (siRNA) technology to specifically modulate Cnnm4 expression in the liver, improving mitochondrial function and alleviating ER stress. Notably, silencing Cnnm4 restores protein isoaspartyl methyltransferase (PCMT1) activity, essential for repairing ethanol-induced protein damage. Enhancing mitochondrial activity through Cnnm4-dependent mechanisms increases SAMe levels, crucial for PCMT1 function, highlighting the interconnected roles of mitochondrial health and protein homeostasis in ALD treatment. Conclusions: These findings shed light on the dysregulation of Mg2+ homeostasis in ALD, providing a promising therapeutic approach targeting CNNM4. GalNAc siCnnm4 therapy boost the repair processes of ethanol damaged proteins through the upregulation of PCMT1 activity.

中文翻译：

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CNNM4 对酒精诱导肝损伤过程中蛋白-L-异天冬氨酰-O-甲基转移酶修复功能的调节作用


背景和目的： 酒精相关性肝病 （ALD） 是全球肝脏相关死亡的主要原因，除了戒断和肝移植外，治疗选择有限。长期饮酒与镁 （Mg2+） 缺乏有关，镁 （Mg2+） 缺乏会影响肝病的进展。ALD 中 Mg2 + 稳态失调的潜在机制仍然难以捉摸。本研究旨在通过分析 Mg2+ 转运蛋白细胞周期蛋白 M4 （CNNM4） 在 ALD 患者和临床前动物模型中的表达模式来探讨其在 ALD 中的作用。方法和结果： 在这项研究中，CNNM4 在 ALD 患者和动物模型的肝脏中均上调。CNNM4 过表达触发 Mg²⁺ 稳态失调，与 ALD 进展有关。我们提出了一种使用 N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 沉默 RNA （siRNA） 技术来特异性调节肝脏中 Cnnm4 表达的新型 ALD 治疗方法，改善线粒体功能并减轻 ER 应激。值得注意的是，沉默 Cnnm4 可恢复蛋白质异天冬氨酰甲基转移酶 （PCMT1） 活性，这对于修复乙醇诱导的蛋白质损伤至关重要。通过 Cnnm4 依赖性机制增强线粒体活性会增加 SAMe 水平，这对 PCMT1 功能至关重要，突出了线粒体健康和蛋白质稳态在 ALD 治疗中的相互关联作用。结论： 这些发现揭示了 ALD 中 Mg2 + 稳态失调，提供了一种有前途的靶向 CNNM4 的治疗方法。GalNAc siCnnm4 疗法通过上调 PCMT1 活性来促进乙醇损伤蛋白的修复过程。