Tumor-associated macrophages and microglia (TAMs) are critical for tumor progression and therapy resistance in glioblastoma (GBM), a type of incurable brain cancer. We previously identified lysyl oxidase (LOX) and olfactomedin like-3 (OLFML3) as essential macrophage and microglia chemokines, respectively, in GBM. Here, single-cell transcriptomics and multiplex sequential immunofluorescence followed by functional studies demonstrate that macrophages negatively correlate with microglia in the GBM tumor microenvironment. LOX inhibition in PTEN-deficient GBM cells upregulates OLFML3 expression via the NF-κB-PATZ1 signaling pathway, inducing a compensatory increase of microglia infiltration. Dual targeting macrophages and microglia via inhibition of LOX and the CLOCK-OLFML3 axis generates potent antitumor effects and offers a complete tumor regression in more than 60% of animals when combined with anti-PD1 therapy in PTEN-deficient GBM mouse models. Thus, our findings provide a translational triple therapeutic strategy for this lethal disease.

中文翻译：

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双靶向巨噬细胞和小胶质细胞是 PTEN 缺陷性胶质母细胞瘤模型中的治疗脆弱性


肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞 （TAM） 对于胶质母细胞瘤 （GBM） 的肿瘤进展和治疗耐药性至关重要，胶质母细胞瘤 （GBM） 是一种无法治愈的脑癌。我们之前发现赖氨酰氧化酶 （LOX） 和嗅factomedin like-3 （OLFML3） 分别是 GBM 中必需的巨噬细胞和小胶质细胞趋化因子。在这里，单细胞转录组学和多重连续免疫荧光随后的功能研究表明，巨噬细胞与 GBM 肿瘤微环境中的小胶质细胞呈负相关。PTEN 缺陷型 GBM 细胞中的 LOX 抑制通过 NF-κB-PATZ1 信号通路上调 OLFML3 表达，诱导小胶质细胞浸润的代偿性增加。在 PTEN 缺陷的 GBM 小鼠模型中，通过抑制 LOX 和 CLOCK-OLFML3 轴的双靶向巨噬细胞和小胶质细胞产生强大的抗肿瘤作用，并在超过 60% 的动物中提供完全肿瘤消退。因此，我们的研究结果为这种致命疾病提供了一种转化三重治疗策略。