BACKGROUND Patients with eosinophilic esophagitis (EoE) require long-lasting resolution of inflammation to prevent fibrostenosis and dysphagia. However, the dissociation between symptoms and histologic improvement suggests persistent molecular drivers despite histologic remission. OBJECTIVE We characterized persisting molecular alterations in pediatric patients with EoE using tissue transcriptomics and proteomics. METHODS Esophageal biopsy samples (n = 247) collected prospectively during 189 endoscopies from pediatric patients with EoE (n = 36, up to 11 follow-up endoscopies) and pediatric controls (n = 44, single endoscopies) were subjected to bulk transcriptomics (n = 96) and proteomics (n = 151). Intercellular junctions (desmoglein-1/3, desmoplakin, E-cadherin) and epithelial-to-mesenchymal transition (vimentin:E-cadherin ratio) were assessed by immunofluorescence staining. RESULTS Active EoE (≥15 eosinophils per high-power field [eos/hpf]), inactive EoE (<15 eos/hpf), and deep-remission EoE (0 eos/hpf) were diagnosed in 107 of 185, 78 of 185, and 41 of 185 biopsy samples, respectively. Among the dysregulated genes (up-/downregulated 310/112) and proteins (up-/downregulated 68/16) between active EoE and controls, 17 genes, and 6 proteins remained dysregulated in inactive EoE. Using persistently upregulated genes (n = 9) and proteins (n = 3) only, such as ALOX15, CXCL1, CXCL6, CTSG, CDH26, PRRX1, CLC, EPX, and periostin (POSTN), was sufficient to separate inactive EoE and deep-remission biopsy samples from control tissue. While 32 differentially expressed genes persisted in deep-remission EoE compared to controls, the proteome normalized except for persistently upregulated POSTN. Epithelial-to-mesenchymal transition normalized in inactive EoE, whereas desmosome recovery remained impaired as a result of desmoglein-1 downregulation. CONCLUSION The analysis of molecular changes shows persistent EoE-associated esophageal dysregulation despite histologic remission. These data expand our understanding of inflammatory processes and possible mechanisms that underlie tissue remodeling in EoE.

中文翻译：

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嗜酸性粒细胞性食管炎组织学缓解中的持续桥粒核心糖蛋白 1 下调和骨膜蛋白积累。


背景 嗜酸性粒细胞性食管炎 （EoE） 患者需要长期消退炎症，以防止纤维狭窄和吞咽困难。然而，症状和组织学改善之间的分离表明，尽管组织学缓解，但仍存在持续的分子驱动因素。目的 我们使用组织转录组学和蛋白质组学表征了 EoO 患儿患者持续存在的分子改变。方法 在 189 次内窥镜检查中前瞻性收集的 EoE 儿科患者 （n = 36，最多 11 次随访内窥镜检查） 和儿科对照 （n = 44，单次内窥镜检查） 的食管活检样本 （n = 247） 进行大量转录组学 （n = 96） 和蛋白质组学 （n = 151）。通过免疫荧光染色评估细胞间连接 （桥粒核心糖蛋白-1/3、桥粒粘蛋白、E-钙粘蛋白） 和上皮-间充质转化 （波形蛋白：E-钙粘蛋白比率）。结果 185 个活检样本中的 107 个、185 个中的 78 个和 185 个活检样本中的 41 个分别诊断出活动性 EoE （≥15 个嗜酸性粒细胞/高倍视野 [eos/hpf]）、非活动性 EoE （<15 eos/hpf） 和深度缓解 EoE （0 eos/hpf）。在活性 EoE 和对照之间的失调基因 （上调/下调 310/112） 和蛋白质 （上调/下调 68/16） 中，17 个基因和 6 个蛋白在失活 EoE 中保持失调。仅使用持续上调的基因 （n = 9） 和蛋白质 （n = 3），例如 ALOX15、CXCL1、CXCL6、CTSG、CDH26、PRRX1、CLC、EPX 和骨膜蛋白 （POSTN），足以从对照组织中分离失活的 EoE 和深度缓解活检样本。虽然与对照组相比，32 个差异表达基因在深度缓解 EoE 中持续存在，但除了持续上调的 POSTN 外，蛋白质组正常化。 上皮-间充质转化在非活性 EoE 中正常化，而桥粒恢复由于桥粒核心糖蛋白-1 下调而受损。结论 分子变化分析显示，尽管组织学缓解，但仍存在持续的 EoE 相关食管失调。这些数据扩展了我们对 EoO 中组织重塑的炎症过程和可能机制的理解。