Activated mTORC2/AKT signaling plays a role in hepatocellular carcinoma (HCC). Research has shown that TSC/mTORC1 and FOXO1 are distinct downstream effectors of AKT signaling in liver regeneration and metabolism. However, the mechanisms by which these pathways mediate mTORC2/AKT activation in HCC are not yet fully understood. Amplification and activation of c-MYC are key molecular events in HCC. In this study, we explored the roles of tuberous sclerosis complex/mTORC1 (TSC/mTORC1) and FOXO1 as downstream effectors of mTORC2/AKT1 in c-MYC–induced hepatocarcinogenesis. Using various genetic approaches in mice, we found that manipulating the FOXO pathway had a minimal effect on c-MYC–induced HCC. In contrast, loss of mTORC2 inhibited c-MYC–induced HCC, an effect that was completely reversed by ablation of TSC2, which activated mTORC1. Additionally, we discovered that p70/RPS6 and 4EBP1/eIF4E acted downstream of mTORC1, regulating distinct molecular pathways. Notably, the 4EBP1/eIF4E cascade is crucial for cell proliferation and glycolysis in c-MYC–induced HCC. We also identified centromere protein M (CENPM) as a downstream target of the TSC2/mTORC1 pathway in c-MYC–driven hepatocarcinogenesis, and its ablation entirely inhibited c-MYC–dependent HCC formation. Our findings demonstrate that the TSC/mTORC1/CENPM pathway, rather than the FOXO cascade, is the primary signaling pathway regulating c-MYC–driven hepatocarcinogenesis. Targeting CENPM holds therapeutic potential for treating c-MYC–driven HCC.

中文翻译：

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TSC/mTORC1 通过着丝粒蛋白 M 介导 c-MYC 诱导的小鼠肝癌发生中的 mTORC2/AKT1 信号传导


激活的 mTORC2/AKT 信号转导在肝细胞癌 （HCC） 中发挥作用。研究表明，TSC/mTORC1 和 FOXO1 是 AKT 信号转导在肝脏再生和代谢中不同的下游效应子。然而，这些途径介导 HCC 中 mTORC2/AKT 激活的机制尚不完全清楚。c-MYC 的扩增和激活是 HCC 的关键分子事件。在这项研究中，我们探讨了结节性硬化症复合物/mTORC1 （TSC/mTORC1） 和 FOXO1 作为 mTORC2/AKT1 下游效应子在 c-MYC 诱导的肝癌发生中的作用。在小鼠中使用各种遗传方法，我们发现操纵 FOXO 通路对 c-MYC 诱导的 HCC 的影响最小。相比之下，mTORC2 的缺失抑制了 c-MYC 诱导的 HCC，这种作用被激活 mTORC1 的 TSC2 消融完全逆转。此外，我们发现 p70/RPS6 和 4EBP1/eIF4E 在 mTORC1 的下游起作用，调节不同的分子途径。值得注意的是，4EBP1/eIF4E 级联反应对 c-MYC 诱导的 HCC 中的细胞增殖和糖酵解至关重要。我们还发现着丝粒蛋白 M （CENPM） 是 c-MYC 驱动的肝癌发生中 TSC2/mTORC1 通路的下游靶标，其消融完全抑制了 c-MYC 依赖性 HCC 的形成。我们的研究结果表明，TSC/mTORC1/CENPM 通路，而不是 FOXO 级联反应，是调节 c-MYC 驱动的肝癌发生的主要信号通路。靶向 CENPM 具有治疗 c-MYC 驱动的 HCC 的治疗潜力。