Effective psychotherapy of post-traumatic stress disorder (PTSD) remains challenging owing to the fragile nature of fear extinction, for which the ventral hippocampal CA1 (vCA1) region is considered as a central hub. However, neither the core pathway nor the cellular mechanisms involved in implementing extinction are known. Here, we unveil a direct pathway, where layer 2a fan cells in the lateral entorhinal cortex (LEC) target parvalbumin-expressing interneurons (PV-INs) in the vCA1 region to propel low-gamma-band synchronization of the LEC-vCA1 activity during extinction learning. Bidirectional manipulations of either hippocampal PV-INs or LEC fan cells sufficed for fear extinction. Gamma entrainment of vCA1 by deep brain stimulation (DBS) or noninvasive transcranial alternating current stimulation (tACS) of LEC persistently enhanced the PV-IN activity in vCA1, thereby promoting fear extinction. These results demonstrate that the LEC-vCA1 pathway forms a top-down motif to empower low-gamma-band oscillations that facilitate fear extinction. Finally, application of low-gamma DBS and tACS to a mouse model with persistent PTSD showed potent efficacy, suggesting that the dedicated LEC-vCA1 pathway can be stimulated for therapy to remove traumatic memory trace.

中文翻译：

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刺激内嗅-海马消退回路促进创伤后应激障碍模型中的恐惧消退


由于恐惧消退的脆弱性，创伤后应激障碍 （PTSD） 的有效心理治疗仍然具有挑战性，腹侧海马 CA1 （vCA1） 区域被认为是中心枢纽。然而，实施灭绝所涉及的核心途径和细胞机制均不清楚。在这里，我们揭示了一条直接途径，其中外侧内嗅皮层 （LEC） 中的第 2a 层扇细胞靶向 vCA1 区域中表达细小白蛋白的中间神经元 （PV-INs），以推动灭绝学习期间 LEC-vCA1 活性的低 γ 波段同步。海马 PV-IN 或 LEC 扇细胞的双向操作足以消除恐惧。LEC 的深部脑刺激 （DBS） 或无创经颅交流电刺激 （tACS） 对 vCA1 的伽马夹带持续增强了 vCA1 中的 PV-IN 活性，从而促进了恐惧的消除。这些结果表明，LEC-vCA1 通路形成一个自上而下的基序，以增强促进恐惧消除的低 γ 波段振荡。最后，将低 γ DBS 和 tACS 应用于持续性 PTSD 小鼠模型显示出有效的疗效，表明可以刺激专用的 LEC-vCA1 通路进行治疗以消除创伤性记忆痕迹。