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Sensitization of cancer cells to ferroptosis coincident with cell cycle arrest
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-11-13 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.10.011 Jason Rodencal 1 , Nathan Kim 1 , Andrew He 2 , Veronica L Li 3 , Mike Lange 4 , Jianping He 5 , Amy Tarangelo 1 , Zachary T Schafer 5 , James A Olzmann 6 , Jonathan Z Long 3 , Julien Sage 2 , Scott J Dixon 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-11-13 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.10.011 Jason Rodencal 1 , Nathan Kim 1 , Andrew He 2 , Veronica L Li 3 , Mike Lange 4 , Jianping He 5 , Amy Tarangelo 1 , Zachary T Schafer 5 , James A Olzmann 6 , Jonathan Z Long 3 , Julien Sage 2 , Scott J Dixon 1
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Ferroptosis is a non-apoptotic form of cell death that can be triggered by inhibiting the system x cystine/glutamate antiporter or the phospholipid hydroperoxidase glutathione peroxidase 4 (GPX4). We have investigated how cell cycle arrest caused by stabilization of p53 or inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) impacts ferroptosis sensitivity. Here, we show that cell cycle arrest can enhance sensitivity to ferroptosis induced by covalent GPX4 inhibitors (GPX4i) but not system x inhibitors. Greater sensitivity to GPX4i is associated with increased levels of oxidizable polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids (PUFA-PLs). Higher PUFA-PL abundance upon cell cycle arrest involves reduced expression of membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 1 () and epithelial membrane protein 2 (). A candidate orally bioavailable GPX4 inhibitor increases lipid peroxidation and shrinks tumor volumes when combined with a CDK4/6 inhibitor. Thus, cell cycle arrest may make certain cancer cells more susceptible to ferroptosis .
中文翻译：
癌细胞对铁死亡的敏感性与细胞周期停滞同时发生
铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，可通过抑制系统 x 胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白或磷脂氢过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 来触发。我们研究了 p53 稳定或细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制引起的细胞周期停滞如何影响铁死亡敏感性。在这里，我们发现细胞周期停滞可以增强对共价 GPX4 抑制剂 (GPX4i) 诱导的铁死亡的敏感性，但不能增强对系统 x 抑制剂诱导的铁死亡的敏感性。对 GPX4i 的敏感性增加与可氧化多不饱和脂肪酸磷脂 (PUFA-PL) 水平的增加有关。细胞周期停滞时较高的 PUFA-PL 丰度涉及膜结合 O-酰基转移酶结构域 1 () 和上皮膜蛋白 2 () 的表达减少。一种候选的口服生物可利用的 GPX4 抑制剂与 CDK4/6 抑制剂联合使用时，会增加脂质过氧化并缩小肿瘤体积。因此，细胞周期停滞可能使某些癌细胞更容易出现铁死亡。
更新日期：2023-11-13
中文翻译：
癌细胞对铁死亡的敏感性与细胞周期停滞同时发生
铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，可通过抑制系统 x 胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白或磷脂氢过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 来触发。我们研究了 p53 稳定或细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制引起的细胞周期停滞如何影响铁死亡敏感性。在这里，我们发现细胞周期停滞可以增强对共价 GPX4 抑制剂 (GPX4i) 诱导的铁死亡的敏感性，但不能增强对系统 x 抑制剂诱导的铁死亡的敏感性。对 GPX4i 的敏感性增加与可氧化多不饱和脂肪酸磷脂 (PUFA-PL) 水平的增加有关。细胞周期停滞时较高的 PUFA-PL 丰度涉及膜结合 O-酰基转移酶结构域 1 () 和上皮膜蛋白 2 () 的表达减少。一种候选的口服生物可利用的 GPX4 抑制剂与 CDK4/6 抑制剂联合使用时，会增加脂质过氧化并缩小肿瘤体积。因此，细胞周期停滞可能使某些癌细胞更容易出现铁死亡。
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