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Scaffold Hybrid of the Natural Product Tanshinone I with Piperidine for the Discovery of a Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitor
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-02-14 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01967 Jiaming Li 1 , Hongda Sheng 1 , Yingchao Wang 1 , Zhencheng Lai 1 , Yi Wang 1 , Sunliang Cui 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-02-14 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01967 Jiaming Li 1 , Hongda Sheng 1 , Yingchao Wang 1 , Zhencheng Lai 1 , Yi Wang 1 , Sunliang Cui 1
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Natural products provide inspiration and have proven to be the most valuable source for drug discovery. Herein, we report a scaffold hybrid strategy of Tanshinone I for the discovery of NLRP3 inflammasome inhibitors. 36 compounds were designed and synthesized, and the cheminformatic analyses showed that these compounds occupy a unique chemical space. The biological evaluation identified compounds 5j, 12a, and 12d as NLRP3 inflammasome inhibitors with significant potency, selectivity, and drug-likeness. Mechanistic studies revealed that these Tanshinone I derivatives could inhibit the degradation of the protein NLRP3 and block the oligomerization of NLRP3-induced apoptosis-associated speck-like proteins, thus inhibiting NLRP3 inflammasome activation. In addition, the water solubility, in vitro metabolic stability, and oral bioavailability of these compounds were also greatly improved compared to Tanshinone I. Therefore, this protocol provides a new structural evolution of Tanshinone I and a new class of potent NLRP3 inflammasome inhibitors.
中文翻译：
天然产物丹参酮 I 与哌啶的支架杂交体用于发现有效的 NLRP3 炎症小体抑制剂
天然产物提供灵感，并已被证明是药物发现最有价值的来源。在此，我们报告了用于发现 NLRP3 炎性体抑制剂的丹参酮 I 支架混合策略。设计合成了36个化合物，化学信息学分析表明这些化合物占据了独特的化学空间。生物学评价鉴定出化合物5j、12a和12d作为 NLRP3 炎症小体抑制剂，具有显着的效力、选择性和药物相似性。机理研究表明，这些丹参酮 I 衍生物可以抑制 NLRP3 蛋白的降解并阻断 NLRP3 诱导的细胞凋亡相关斑点样蛋白的寡聚化，从而抑制 NLRP3 炎性体激活。此外，与丹参酮 I 相比，这些化合物的水溶性、体外代谢稳定性和口服生物利用度也有很大提高。因此，该协议提供了丹参酮 I 的新结构演变和一类新型强效 NLRP3 炎症抑制剂。
更新日期：2023-02-14
中文翻译：
天然产物丹参酮 I 与哌啶的支架杂交体用于发现有效的 NLRP3 炎症小体抑制剂
天然产物提供灵感，并已被证明是药物发现最有价值的来源。在此，我们报告了用于发现 NLRP3 炎性体抑制剂的丹参酮 I 支架混合策略。设计合成了36个化合物，化学信息学分析表明这些化合物占据了独特的化学空间。生物学评价鉴定出化合物5j、12a和12d作为 NLRP3 炎症小体抑制剂，具有显着的效力、选择性和药物相似性。机理研究表明，这些丹参酮 I 衍生物可以抑制 NLRP3 蛋白的降解并阻断 NLRP3 诱导的细胞凋亡相关斑点样蛋白的寡聚化，从而抑制 NLRP3 炎性体激活。此外，与丹参酮 I 相比，这些化合物的水溶性、体外代谢稳定性和口服生物利用度也有很大提高。因此，该协议提供了丹参酮 I 的新结构演变和一类新型强效 NLRP3 炎症抑制剂。
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