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PDTAC：GPX4 的靶向光降解引发铁死亡和有效的抗肿瘤免疫
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-09-06 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00855 Sijin Liu 1 , Xi Zhao 1 , Sufang Shui 1 , Biao Wang 1 , Yingxian Cui 1 , Suwei Dong 1 , Tairan Yuwen 1 , Guoquan Liu 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-09-06 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00855 Sijin Liu 1 , Xi Zhao 1 , Sufang Shui 1 , Biao Wang 1 , Yingxian Cui 1 , Suwei Dong 1 , Tairan Yuwen 1 , Guoquan Liu 1
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蛋白质的靶向降解，特别是那些被认为不可成药或难以成药的蛋白质，引起了广泛关注，以开发新的治疗策略。谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 是调节铁死亡的关键酶，目前只是共价抑制剂的靶点。在这里，我们开发了一种有针对性的光解方法，并实现了 GPX4 的有效降解。通过将临床批准的光敏剂（维替泊芬）与非抑制性 GPX4 靶向肽结合来合成光降解靶向嵌合体 (PDTAC)。这些嵌合体在红光照射下选择性地降解细胞裂解物和活细胞中的靶蛋白。GPX4 的靶向光解导致恶性癌细胞中的主要铁死亡细胞死亡。而且，由 PDTAC 产生的垂死细胞在体外表现出强大的免疫原性，并在体内有效地引发抗肿瘤免疫。因此，我们的方法提供了一种基于非共价结合诱导 GPX4 功能障碍并特异性触发免疫原性铁死亡的新方法，这可能会促进铁死亡在癌症免疫治疗中的应用。
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更新日期：2022-09-06
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