p62-Keap1-NRF2 通路的激活可防止肝细胞癌细胞中的铁死亡,Hepatology

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p62-Keap1-NRF2 通路的激活可防止肝细胞癌细胞中的铁死亡
Hepatology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2015-11-26 , DOI: 10.1002/hep.28251
Xiaofang Sun ₁ , Zhanhui Ou ₁ , Ruochan Chen ₂ , Xiaohua Niu ₁ , De Chen ₁ , Rui Kang ₂ , Daolin Tang _{1,

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铁死亡是最近认识到的一种由铁依赖性脂质活性氧积累引起的受调节细胞死亡形式。然而，调控铁死亡的分子机制仍不清楚。在这里，我们报告核因子红系 2 相关因子 2 (NRF2) 在保护肝细胞癌 (HCC) 细胞免受铁死亡方面起着核心作用。在暴露于诱导铁死亡的化合物（例如，erastin、索拉非尼和丁硫氨酸亚砜亚胺）后，p62 表达阻止 NRF2 降解并通过 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 的失活增强随后的 NRF2 核积累。此外，核 NRF2 与转录共激活因子相互作用小 v-maf 禽肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源蛋白如 MafG，然后激活醌氧化还原酶-1 的转录，血红素加氧酶-1 和铁蛋白重链-1。在 HCC 细胞中通过 RNA 干扰抑制 p62、醌氧化还原酶-1、血红素加氧酶-1 和铁蛋白重链-1 促进铁死亡，以响应erastin 和索拉非尼。此外，HCC 细胞中 NRF2 表达/活性的遗传或药理学抑制增加了erastin 和索拉非尼在体外和肿瘤异种移植模型中的抗癌活性。结论：这些发现证明了铁死亡的新分子机制和信号通路；NRF2 的状态是决定 HCC 细胞对铁死亡靶向疗法的治疗反应的关键因素。（肝病学 2016 年；63：173–184）和铁蛋白重链 1 通过 RNA 干扰在 HCC 细胞中促进铁死亡，以响应erastin 和索拉非尼。此外，HCC 细胞中 NRF2 表达/活性的遗传或药理学抑制增加了erastin 和索拉非尼在体外和肿瘤异种移植模型中的抗癌活性。结论：这些发现证明了铁死亡的新分子机制和信号通路；NRF2 的状态是决定 HCC 细胞对铁死亡靶向疗法的治疗反应的关键因素。（肝病学 2016 年；63：173–184）和铁蛋白重链 1 通过 RNA 干扰在 HCC 细胞中促进铁死亡，以响应erastin 和索拉非尼。此外，HCC 细胞中 NRF2 表达/活性的遗传或药理学抑制增加了erastin 和索拉非尼在体外和肿瘤异种移植模型中的抗癌活性。结论：这些发现证明了铁死亡的新分子机制和信号通路；NRF2 的状态是决定 HCC 细胞对铁死亡靶向疗法的治疗反应的关键因素。（肝病学 2016 年；63：173–184）这些发现证明了铁死亡的新分子机制和信号通路；NRF2 的状态是决定 HCC 细胞对铁死亡靶向疗法的治疗反应的关键因素。（肝病学 2016 年；63：173–184）这些发现证明了铁死亡的新分子机制和信号通路；NRF2 的状态是决定 HCC 细胞对铁死亡靶向疗法的治疗反应的关键因素。（肝病学 2016 年；63：173–184）

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Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells

Ferroptosis is a recently recognized form of regulated cell death caused by an iron‐dependent accumulation of lipid reactive oxygen species. However, the molecular mechanisms regulating ferroptosis remain obscure. Here, we report that nuclear factor erythroid 2‐related factor 2 (NRF2) plays a central role in protecting hepatocellular carcinoma (HCC) cells against ferroptosis. Upon exposure to ferroptosis‐inducing compounds (e.g., erastin, sorafenib, and buthionine sulfoximine), p62 expression prevented NRF2 degradation and enhanced subsequent NRF2 nuclear accumulation through inactivation of Kelch‐like ECH‐associated protein 1. Additionally, nuclear NRF2 interacted with transcriptional coactivator small v‐maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog proteins such as MafG and then activated transcription of quinone oxidoreductase‐1, heme oxygenase‐1, and ferritin heavy chain‐1. Knockdown of p62, quinone oxidoreductase‐1, heme oxygenase‐1, and ferritin heavy chain‐1 by RNA interference in HCC cells promoted ferroptosis in response to erastin and sorafenib. Furthermore, genetic or pharmacologic inhibition of NRF2 expression/activity in HCC cells increased the anticancer activity of erastin and sorafenib in vitro and in tumor xenograft models. Conclusion: These findings demonstrate novel molecular mechanisms and signaling pathways of ferroptosis; the status of NRF2 is a key factor that determines the therapeutic response to ferroptosis‐targeted therapies in HCC cells. (Hepatology 2016;63:173–184)

更新日期：2015-11-26

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