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Hepatocyte apoptosis is tumor promoting in murine nonalcoholic steatohepatitis.
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2020-02-03 , DOI: 10.1038/s41419-020-2283-9 Petra Hirsova 1, 2 , Friederike Bohm 3 , Ester Dohnalkova 1, 4 , Barbora Nozickova 3 , Mathias Heikenwalder 5 , Gregory J Gores 1 , Achim Weber 3, 6
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2020-02-03 , DOI: 10.1038/s41419-020-2283-9 Petra Hirsova 1, 2 , Friederike Bohm 3 , Ester Dohnalkova 1, 4 , Barbora Nozickova 3 , Mathias Heikenwalder 5 , Gregory J Gores 1 , Achim Weber 3, 6
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Nonalcoholic fatty liver disease is the most common chronic liver disease and may progress to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatocellular carcinoma (HCC). The molecular determinants of this pathogenic progression, however, remain largely undefined. Since liver tumorigenesis is driven by apoptosis, we examined the effect of overt hepatocyte apoptosis in a mouse model of NASH using mice lacking myeloid cell leukemia 1 (Mcl1), a pro-survival member of the BCL-2 protein family. Hepatocyte-specific Mcl1 knockout (Mcl1∆hep) mice and control littermates were fed chow or FFC (high saturated fat, fructose, and cholesterol) diet, which induces NASH, for 4 and 10 months. Thereafter, liver injury, inflammation, fibrosis, and tumor development were evaluated biochemically and histologically. Mcl1∆hep mice fed with the FFC diet for 4 months displayed a marked increase in liver injury, hepatocyte apoptosis, hepatocyte proliferation, macrophage-associated liver inflammation, and pericellular fibrosis in contrast to chow-fed Mcl1∆hep and FFC diet-fed Mcl1-expressing littermates. After 10 months of feeding, 78% of FFC diet-fed Mcl1∆hep mice developed liver tumors compared to 38% of chow-fed mice of the same genotype. Tumors in FFC diet-fed Mcl1∆hep mice were characterized by cytologic atypia, altered liver architecture, immunopositivity for glutamine synthetase, and histologically qualified as HCC. In conclusion, this study provides evidence that excessive hepatocyte apoptosis exacerbates the NASH phenotype with enhancement of tumorigenesis in mice.
中文翻译：
肝细胞凋亡在鼠非酒精性脂肪性肝炎中促进肿瘤生长。
非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝脏疾病，可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌（HCC）。然而，这种致病性进展的分子决定因素仍然很大程度上不确定。由于肝癌的发生是由细胞凋亡驱动的，因此我们使用缺乏骨髓细胞白血病1（Mcl1）（BCL-2蛋白家族的存活成员）的小鼠在NASH小鼠模型中检查了明显肝细胞凋亡的作用。给予肝细胞特异性Mcl1基因敲除（Mcl1Δhep）小鼠和对照组同窝仔食物或FFC（高饱和脂肪，果糖和胆固醇）饮食，诱导NASH，持续4个月和10个月。此后，通过生化和组织学评估肝损伤，炎症，纤维化和肿瘤发展。用FFC饮食喂养4个月的Mcl1Δhep小鼠与以食物喂养的Mcl1Δhep和FFC饮食喂养的Mcl1相比，肝损伤，肝细胞凋亡，肝细胞增殖，巨噬细胞相关的肝炎和细胞周围纤维化明显增加。 -表达同窝仔。喂食10个月后，有78％的FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠患上了肝肿瘤，而38％的相同基因型的食物喂养了小鼠。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。与以食物喂养的Mcl1Δhep和以FFC饮食喂养的表达Mcl1的同窝仔相比，巨噬细胞相关的肝脏炎症和细胞周围纤维化。喂食10个月后，有78％的FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠患上了肝肿瘤，而38％的相同基因型的食物喂养了小鼠。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。与以食物喂养的Mcl1Δhep和以FFC饮食喂养的表达Mcl1的同窝仔相比，巨噬细胞相关的肝脏炎症和细胞周围纤维化。喂食10个月后，有78％的FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠患上了肝肿瘤，而38％的相同基因型的食物喂养了小鼠。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。FFC日粮喂养的Mcl1Δhep小鼠中有78％患有肝肿瘤，而相同基因型的日粮喂养的小鼠中有38％患有肝肿瘤。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。FFC日粮喂养的Mcl1Δhep小鼠中有78％患有肝肿瘤，而相同基因型的日粮喂养的小鼠中有38％患有肝肿瘤。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。
更新日期：2020-02-03
中文翻译：
肝细胞凋亡在鼠非酒精性脂肪性肝炎中促进肿瘤生长。
非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝脏疾病，可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌（HCC）。然而，这种致病性进展的分子决定因素仍然很大程度上不确定。由于肝癌的发生是由细胞凋亡驱动的，因此我们使用缺乏骨髓细胞白血病1（Mcl1）（BCL-2蛋白家族的存活成员）的小鼠在NASH小鼠模型中检查了明显肝细胞凋亡的作用。给予肝细胞特异性Mcl1基因敲除（Mcl1Δhep）小鼠和对照组同窝仔食物或FFC（高饱和脂肪，果糖和胆固醇）饮食，诱导NASH，持续4个月和10个月。此后，通过生化和组织学评估肝损伤，炎症，纤维化和肿瘤发展。用FFC饮食喂养4个月的Mcl1Δhep小鼠与以食物喂养的Mcl1Δhep和FFC饮食喂养的Mcl1相比，肝损伤，肝细胞凋亡，肝细胞增殖，巨噬细胞相关的肝炎和细胞周围纤维化明显增加。 -表达同窝仔。喂食10个月后，有78％的FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠患上了肝肿瘤，而38％的相同基因型的食物喂养了小鼠。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。与以食物喂养的Mcl1Δhep和以FFC饮食喂养的表达Mcl1的同窝仔相比，巨噬细胞相关的肝脏炎症和细胞周围纤维化。喂食10个月后，有78％的FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠患上了肝肿瘤，而38％的相同基因型的食物喂养了小鼠。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。与以食物喂养的Mcl1Δhep和以FFC饮食喂养的表达Mcl1的同窝仔相比，巨噬细胞相关的肝脏炎症和细胞周围纤维化。喂食10个月后，有78％的FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠患上了肝肿瘤，而38％的相同基因型的食物喂养了小鼠。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。FFC日粮喂养的Mcl1Δhep小鼠中有78％患有肝肿瘤，而相同基因型的日粮喂养的小鼠中有38％患有肝肿瘤。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。FFC日粮喂养的Mcl1Δhep小鼠中有78％患有肝肿瘤，而相同基因型的日粮喂养的小鼠中有38％患有肝肿瘤。FFC饮食喂养的Mcl1Δhep小鼠的肿瘤具有细胞学上的异型性，肝脏结构改变，谷氨酰胺合成酶的免疫阳性和组织学上符合HCC的特征。总之，这项研究提供了证据，即过度的肝细胞凋亡会加剧NASH表型并增强小鼠的肿瘤发生。
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