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Targeting of EGFR by a combination of antibodies mediates unconventional EGFR trafficking and degradation.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-20 , DOI: 10.1038/s41598-019-57153-9 Sylwia Jones 1 , Peter J King 1 , Costin N Antonescu 2 , Michael G Sugiyama 2 , Amandeep Bhamra 3 , Silvia Surinova 3 , Nicos Angelopoulos 3 , Michael Kragh 4 , Mikkel W Pedersen 4 , John A Hartley 1 , Clare E Futter 5 , Daniel Hochhauser 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-20 , DOI: 10.1038/s41598-019-57153-9 Sylwia Jones 1 , Peter J King 1 , Costin N Antonescu 2 , Michael G Sugiyama 2 , Amandeep Bhamra 3 , Silvia Surinova 3 , Nicos Angelopoulos 3 , Michael Kragh 4 , Mikkel W Pedersen 4 , John A Hartley 1 , Clare E Futter 5 , Daniel Hochhauser 1
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Antibody combinations targeting cell surface receptors are a new modality of cancer therapy. The trafficking and signalling mechanisms regulated by such therapeutics are not fully understood but could underlie differential tumour responses. We explored EGFR trafficking upon treatment with the antibody combination Sym004 which has shown promise clinically. Sym004 promoted EGFR endocytosis distinctly from EGF: it was asynchronous, not accompanied by canonical signalling events and involved EGFR clustering within detergent-insoluble plasma mebrane-associated tubules. Sym004 induced lysosomal degradation independently of EGFR ubiquitylation but dependent upon Hrs/Tsg101 that are required for the formation of intraluminal vesicles (ILVs) within late endosomes. We propose Sym004 cross-links EGFR physically triggering EGFR endocytosis and incorporation onto ILVs and so Sym004 sensitivity correlates with EGFR numbers available for binding, rather than specific signalling events. Consistently Sym004 efficacy and potentiation of cisplatin responses correlated with EGFR surface expression in head and neck cancer cells. These findings will have implications in understanding the mode of action of this new class of cancer therapeutics.
中文翻译：
通过抗体组合靶向 EGFR 介导非常规 EGFR 运输和降解。
针对细胞表面受体的抗体组合是一种新的癌症治疗方式。这种疗法调节的运输和信号传导机制尚未完全了解，但可能是不同肿瘤反应的基础。我们探索了使用抗体组合 Sym004 治疗后的 EGFR 转运，该抗体组合在临床上已显示出前景。 Sym004 促进 EGFR 内吞作用与 EGF 不同：它是异步的，不伴随典型信号事件，并且涉及 EGFR 在去污剂不溶性质膜相关小管内的聚集。 Sym004 诱导溶酶体降解，与 EGFR 泛素化无关，但依赖于晚期内体中形成管腔内囊泡 (ILV) 所需的 Hrs/Tsg101。我们建议 Sym004 物理上交联 EGFR，触发 EGFR 内吞作用并掺入 ILV，因此 Sym004 敏感性与可用于结合的 EGFR 数量相关，而不是与特定信号事件相关。 Sym004 的功效和顺铂反应的增强与头颈癌细胞中 EGFR 表面表达一致相关。这些发现将对理解这类新型癌症疗法的作用方式产生影响。
更新日期：2020-01-21
中文翻译：
通过抗体组合靶向 EGFR 介导非常规 EGFR 运输和降解。
针对细胞表面受体的抗体组合是一种新的癌症治疗方式。这种疗法调节的运输和信号传导机制尚未完全了解，但可能是不同肿瘤反应的基础。我们探索了使用抗体组合 Sym004 治疗后的 EGFR 转运，该抗体组合在临床上已显示出前景。 Sym004 促进 EGFR 内吞作用与 EGF 不同：它是异步的，不伴随典型信号事件，并且涉及 EGFR 在去污剂不溶性质膜相关小管内的聚集。 Sym004 诱导溶酶体降解，与 EGFR 泛素化无关，但依赖于晚期内体中形成管腔内囊泡 (ILV) 所需的 Hrs/Tsg101。我们建议 Sym004 物理上交联 EGFR，触发 EGFR 内吞作用并掺入 ILV，因此 Sym004 敏感性与可用于结合的 EGFR 数量相关，而不是与特定信号事件相关。 Sym004 的功效和顺铂反应的增强与头颈癌细胞中 EGFR 表面表达一致相关。这些发现将对理解这类新型癌症疗法的作用方式产生影响。
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