国科大杭高院柳红团队JMC | 靶向Nav1.2的癫痫治疗先导化合物

英文原题：Discovery of Novel Pyrimidine-Based Derivatives as Nav1.2 Inhibitors with Efficacy in Mouse Models of Epilepsy

通讯作者： 柳红（国科大杭州高等研究院）；高召兵（中国科学院上海药物研究所）

作者：Guoxue He, Yueming Zheng, Shunzhen Chang, Long Wang, Xiaohao Yang, Haishuang Hao, Jiyuan Li, Xian Zhang, Fuyun Tian, Xuewu Liang, Haiyan Xu, Pei Wang, Xueqin Chen, Zeyu Cao, Sui Fang, Zhaobing Gao*, Hong Liu*

癫痫是一类由大脑神经元异常放电所引起的、以短暂的大脑功能失常为特征的常见神经精神疾病，易反复发作，严重影响患者的身体健康和生活质量。全世界大约有7000万癫痫患者，我国约有1000万患者。抗癫痫药物作为目前癫痫治疗的主要方式，约70%的癫痫患者可得到不同程度的缓解，但仍有30%的癫痫患者在使用了两种或两种以上抗癫痫药物后，仍无法得到有效治疗，称为难治性癫痫。电压门控钠离子通道Nav1.2的功能异常与癫痫密切相关，Nav1.2被认为是潜在的新型优良抗癫痫药物靶点，其抑制剂是一种潜在的治疗策略。然而，现有Nav1.2抑制剂结构类型少、活性差、选择性不佳，制约了靶向性药物的研发。

近日，国科大杭州高等研究院柳红（点击查看介绍）和中国科学院上海药物研究所高召兵（点击查看介绍）团队在J. Med. Chem.上发表研究论文，报道了一类新型、高效的嘧啶类衍生物，表现出良好的Nav1.2通道体外抑制活性。在抗癫痫药物临床申报指南推荐的两个必备模型（最大电休克模型MES和6 Hz模型）中，联合团队开发的Nav1.2抑制剂可有效缓解小鼠的癫痫发作。

该研究团队基于高通量筛选和构效优化策略，开发了一系列全新的嘧啶类Nav1.2抑制剂。其中，化合物14和35表现出强效的体外活性，IC₅₀值分别为120和65 nM，化合物35是已报道体外活性最强的Nav1.2抑制剂之一（图1）。化合物14经腹腔注射后，显示良好的药代动力学性能（F = 43%）和脑渗透能力（B/P = 3.6）。在最大电休克小鼠模型中，化合物14和35的体内抗癫痫ED₅₀值分别为3.2和11.1 mg/kg，化合物35在6 Hz（32 mA）小鼠模型中的ED₅₀值为18.5 mg/kg。本研究提供并拓展了作用于Nav1.2的小分子抑制剂类型，为后续开发潜在抗癫痫候选药物提供了重要参考。

图1. 先导化合物14、15和35对钠通道Nav1.2的量效关系曲线

图2. 先导化合物14、15和35的体内抗癫痫药效和安全性。（A-B）先导化合物对最大电休克模型和6 Hz（32 mA）癫痫模型小鼠的体内药效。（C）先导化合物对转棒模型小鼠神经运动功能的影响。

国科大杭州高等研究院助理研究员何国学、中国科学院上海药物研究所郑月明副研究员、国科大杭州高等研究院硕士研究生常顺珍以及上海药物研究所硕士研究生王龙为本文的共同第一作者。中国科学院上海药物研究所柳红研究员和高召兵研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金和杭州高等研究院科研基金的支持。

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Discovery of Novel Pyrimidine-Based Derivatives as Nav1.2 Inhibitors with Efficacy in Mouse Models of Epilepsy

Guoxue He, Yueming Zheng, Shunzhen Chang, Long Wang, Xiaohao Yang, Haishuang Hao, Jiyuan Li, Xian Zhang, Fuyun Tian, Xuewu Liang, Haiyan Xu, Pei Wang, Xueqin Chen, Zeyu Cao, Sui Fang, Zhaobing Gao*, Hong Liu*

J. Med. Chem. 2024, 67, 15, 12912-12931

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00861 

Published Date: July 22, 2024

Copyright © 2024 American Chemical Society

导师介绍

柳红

https://www.x-mol.com/university/faculty/22893 

高召兵

https://www.x-mol.com/university/faculty/211720 

（本稿件来自ACS Publications）