镍催化不对称烷基-烷基还原交叉偶联

手性饱和碳中心广泛存在于药物分子、农用化学品和功能材料中，因此发展普适和直接的方法来构建该类结构具有极高的重要性。在过去几十年中，镍催化饱和碳碳键偶联（即烷基-烷基偶联）反应是构建该类手性中心最有效的方法之一。其中，镍催化的烷基亲电试剂和烷基亲核试剂的不对称交叉偶联反应取得了巨大的进展（图1A）。然而该策略也有一定的局限性，并且需要预先制备当量的烷基金属试剂。近年来，镍催化的烯烃不对称氢烷基化反应发展成为一种构建手性饱和碳中心的有效途径（图1B）。该策略使用烯烃作为潜在的烷基亲核试剂前体，与镍氢物种发生氢金属化原位形成催化量的烷基金属试剂，进而与烷基亲电试剂发生不对称偶联反应。众所周知，镍催化的还原偶联反应可以实现两分子亲电试剂的偶联，有效的避免烷基金属试剂的预制备和使用。由于还原偶联只需要使用稳定和简单易得的有机亲电试剂作为反应原料，反应过程中催化量生成有机金属物种实现有机亲电试剂的交叉偶联。因此当使用二级烷基亲电试剂与另一分子烷基亲电试剂发生不对称还原交叉偶联是一类构建手性饱和碳中心的潜在途径。然而，由于两组分烷基亲电试剂的自偶联和还原质子化等副反应的存在，以及烷基亲电试剂交叉偶联的对映选择性控制困难等难题的存在，使得镍催化烷基亲电试剂之间的不对称烷基-烷基还原偶联存在巨大挑战。

南方科技大学舒伟（点击查看介绍）课题组长期致力于非常规烷基自由基的催化生成和选择性转化。近日，课题组在前期工作基础上(CCS Chem., 2023, 5, DOI: 10.31635/ccschem.023.202302999; Nat. Commun., 2023, 14, 2938; ACIE, 2023, 62, e202308732; ACIE, 2023, 62, e202303795; Chem Catal., 2023, 3, 100508; ACIE, 2023, 62, e202215779; Nat. Commun., 2023, 14, DOI: 10.1038/s41467-023-40197-x; JACS Au, 2023, 3, 1321; ACIE, 2022, 61, e202208018; ACIE, 2022, 61, e202209929; ACIE, 2022, 61, e202200773; ACS Catal., 2022, 12, 5795; ACS Catal., 2022, 12, 9638; Chem. Sci., 2022, 13, 11405; Chem. Sci., 2022, 13, 4930; Nat. Commun., 2021, 12, 2771; Nat. Commun., 2021, 12, 928; ACIE, 2021, 60, 1599; ACIE, 2021, 60, 9875)，首次发展了镍催化不对称烷基-烷基还原交叉偶联反应对映选择性构建手性C_sp3-C_sp3键的方法（图1C）。在镍催化下，使用锰粉作为还原剂，两分子非活化烷基卤代物发生直接的不对称还原交叉偶联反应，对映选择性地合成三级饱和碳中心。该成果近期发表于《科学•进展》（Science Advances）。

图1. 镍催化不对称烷基-烷基偶联策略

反应以β-溴代酰胺1a和一级烷基碘2a作为底物，锰粉作为还原剂，在镍和吡啶双噁唑啉手性配体存在下，能够发生烷基-烷基还原交叉偶联得到β-手性酰胺类化合物3a。条件优化发现醇类溶剂对该反应的对映选择性有着明显的促进作用。值得一提的是，碘化锌是该反应非常重要的添加剂，碘化锌的加入可以提升反应的收率和对映选择性（图2）。

图2. 镍催化烷基-烷基不对称还原交叉偶联反应条件筛选

在确定了反应的最优反应条件后，作者对反应的底物普适性进行了研究（图3）。反应可以兼容具有不同取代模式的N-芳基β-溴代酰胺，以优秀的收率和对映选择性得到手性β-烷基酰胺衍生物。同时，反应对含有酯基、三氟甲基、邻位取代基的β-溴代酰胺也具有很好的兼容性，以64-83%的收率和89-92%的对映选择性得到目标产物。N-烷基取代的β-溴代酰胺也可以很好地适用于该反应。另外，反应还可以兼容未保护的β-溴代酰胺。

图3. β-溴代酰胺底物范围

该反应对另一组分烷基亲电试剂也具有很好的兼容性（图4）。含有酯基、长链烷烃、缩醛、硅醚等官能团的一级烷基碘代物都能够以良好的收率及优秀的对映选择性得到相应的不对称烷基-烷基还原交叉偶联产物。同时，二级烷基溴代物在该反应中也可以兼容，最终得到不对称二级烷基-二级烷基还原交叉偶联产物。

图4. 一级和二级烷基亲电试剂底物范围

为了进一步探索该反应的机理，作者开展了一系列机理实验（图5）。标准条件下使用预制备的烷基锌试剂替代其中一组分烷基亲电试剂均不能顺利地发生该反应（图5A）。控制实验发现在标准条件下烷基亲电试剂不能当场生成烷基金属试剂。交叉实验证明在反应体系中额外加入烷基金属试剂并不干扰镍催化烷基-烷基不对称还原交叉偶联，但是烷基金属试剂并不能参与交叉偶联反应（图5B）。另外，单质锌不能介导该反应，但是有机还原剂TDAE可以介导该反应（图5C）。以上实验结果证明该反应没有经历烷基金属试剂中间体，而是经历了还原交叉偶联路径。另外，自由基淬灭实验和自由基钟实验都验证了该反应经历了单电子历程并具有自由基中间体性质（图5D和5E）。

图5. 机理实验

根据文献报道和机理实验结果，作者提出了以下可能的反应机理（图6）。配体络合的二价镍前体在锰粉还原下生成零价镍A，该中间体和β-溴代酰胺底物1发生氧化加成生成二价镍中间体B。该中间体经单电子还原得到一价镍中间体C，然后和另一组分烷基亲电试剂2发生氧化加成得到三价镍中间体D。该中间体经历还原消除得到目标产物3和一价镍中间体E。E经历单电子还原重新得到零价镍中间体A。另外一种可能的机理是中间体B和烷基自由基结合得到三价镍中间体F。F经历还原消除得到目标产物3和一价镍中间体E。E被烷基亲电试剂2单电子氧化得到烷基自由基和二价镍中间体G。该中间体经锰粉还原重新得到零价镍中间体A完成催化循环。

图6. 可能的反应机理

综上，南方科技大学舒伟课题组发展了镍催化不对称烷基-烷基还原交叉偶联反应，为对映选择性构建手性C_sp3-C_sp3键提供了一种新的反应模式。机理研究和控制实验证实了反应经历了单电子自由基历程的还原偶联路径。该类反应具有条件温和、原料易得、底物普适性广等特点，为快速构建多样化手性饱和碳骨架提供了新的思路。该工作发表于Science Advances。博士后赵文涛为论文第一作者，舒伟为论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省教育厅、珠江人才计划、深圳市孔雀计划、深圳市科创委的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective C_sp3-C_sp3 formation by nickel-catalyzed enantioconvergent cross-electrophile alkyl-alkyl coupling of unactivated alkyl halides

Wen-Tao Zhao, Wei Shu*

Sci. Adv., 2023, 9, eadg9898, DOI: 10.1126/sciadv.adg9898

研究团队简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文五十余篇；其中2019年以来，以第一/通讯作者发表SCI论文三十余篇，包括Sci. Adv. 1篇，ACIE 8篇，Nature Commun. 4篇，CCS Chem. 1篇，JACS 1篇，JACS Au 1篇，Chem Catal. 1篇，ACS Catal. 5篇，Chem. Sci. 5篇，申请和授权专利9项。目前课题组围绕可见光催化及第一过渡系金属催化，在非常规自由基的催化生成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。

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