铁载体助攻“老药新用”：铁载体-甲氨蝶呤缀合物实现抗菌活性提高千倍，治疗指数提高百万倍

细菌耐药严重威胁人类生命安全，已成全世界亟待解决的重要公共卫生问题、亟需开发新型的抗菌药物。“老药新用”（或药物再利用，Drug Repurposing）被认为是一种发现新抗菌药物的有效策略。这种策略在时间和成本方面有着巨大优势。肿瘤细胞和细菌存在很多共同点，不仅具有很多相同的生化代谢途径，而且还都具有高增殖率、高代谢率、易产生耐药性等特点。研究证实许多种抗肿瘤药通过不同机制能实现有效抗菌。但是抗肿瘤药物的毒副作用限制了它们作为抗菌药使用的潜质。另外，细菌独有的细胞壁也使很多抗肿瘤药物不易进入。

近日，重庆大学贺耘教授（点击查看介绍）、郭键副教授（点击查看介绍）团队提出一种提高抗肿瘤药物的抗菌活性、降低毒性的新策略——利用铁载体与抗肿瘤药构建“特洛伊木马”缀合物可以显著提高其抗菌活性，同时降低毒性。

图1. 铁载体-甲氨蝶呤缀合物的设计和作用模式

铁载体是细菌分泌的、用来获取营养物铁的有机小分子，能被细菌以主动转运的方式摄取；铁载体-药物缀合物能被细菌误认为营养物而摄取，实现逆浓度梯度的菌内聚集，因此被形象的称为“特洛伊木马”缀合物。在该研究中，作者选用了一种三肽羟肟酸类铁载体（1）与经典的抗肿瘤药叶酸拮抗剂--甲氨蝶呤（2）通过连接臂偶联为缀合物。

图2. 不同连接臂的铁载体-甲氨蝶呤缀合物

作者研究了不同连接臂对缀合物活性和毒性的影响，发现连接臂对缀合物抗菌活性影响不大，但对人体细胞毒性有明显影响。其中，缀合物8表现出强烈的抑菌活性：对革兰氏阳性菌--肺炎链球菌的最小抑菌浓度达到1.72 nM，对革兰氏阴性菌——肠道耶尔森菌的最小抑菌浓度达到6.84 nM，与母药相比抗菌活性分别提高了1279倍和5152倍，与氨苄西林相比分别提高了104倍和6702倍；同时缀合物8与母药2相比，对正常人体细胞的毒性降低了2313倍，治疗指数提高了大约两百万倍。

图3. 缀合物8的细胞毒性（L02细胞）和治疗指数

综上，该工作证实利用铁载体缀合的方式可以有效提高抗肿瘤药的抗菌活性、并降低其毒性。这种策略既适用于革兰氏阳性菌，也适用于革兰氏阴性菌，为今后从抗肿瘤药出发开发新型抗菌药提供了新思路。

这一研究成果近期发表于著名杂志Angew. Chem. Int. Ed.，文章通讯作者为重庆大学郭键副教授和贺耘教授，重庆大学药学院博士研究生赵胜、王志鹏和林子华为并列第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Drug Repurposing by Siderophore Conjugation: Synthesis and Biological Evaluation of Siderophore-Methotrexate Conjugates as Antibiotics

Sheng Zhao,# Zhi-Peng Wang,# Zihua Lin,# Guoxing Wei, Xumei Wen, Siyu Li, Xiaohong Yang, Qun Zhang, Chunmei Jing, Yuanwei Dai, Jian Guo* and Yun He*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202204139

导师介绍

贺耘

https://www.x-mol.com/university/faculty/18606 

郭键

https://www.x-mol.com/university/faculty/57439