“点击化学”的叠氮吡啶试剂安不安全？实锤来了

自1864年德国化学家Griess首次合成苯基叠氮化物以来，这类富含能量又可作为活性中间体的化合物引起了化学家们的广泛关注。虽然叠氮化物因其爆炸性而著称，但它们与各种官能团（如：Huisgen反应中的炔烃和Staudinger反应中的膦）的正交反应性使得它们在现代有机合成中不可替代。近年来，近年来，经典的点击化学反应——铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应的发现使有机叠氮化物在药物化学、化学生物学和材料科学等领域发挥了至关重要的作用，其中芳基叠氮化物可用作光亲和探针，直接标记生物分子以阐明小分子结合位点。另一方面，尽管吡啶是许多重要药物分子的结构骨架，但有关卤代叠氮吡啶合成和表征的报道却寥寥无几。如图1所示，将近一半的叠氮吡啶先前没有报道过，这与类似的叠氮苯（有数百篇报道）形成了鲜明的对比。尽管化合物2b有两例相关报道，但两者的NMR数据却不一致。

图1. 简单的单卤代叠氮吡啶与叠氮苯的文献报道对比。图片来源：Org. Lett.

美国百时美施贵宝公司（BMS）的Michael D. Mandler团队猜测，造成这种差异的一个原因可能是大家认为这些化合物比较危险 ^[1]。当时，他们恰好手里有个项目，需要合成一些卤代叠氮吡啶化合物，他们于是在充分考虑实验安全的条件下合成了几个分子，结果发现实验出人意料的安全和简单，所得卤代叠氮吡啶分子也被证明是很有用的合成子。^[1]具体来说，他们在Organic Letters 上发表论文，制备并表征了九个单氟、单氯或单溴取代的叠氮吡啶（2a-2i），这些分子在各种点击反应和卤素的多样化转变中具有重要的应用价值（图2）。除了典型的光谱表征（¹H、¹³C或¹⁹F NMR；HRMS和IR）外，作者还对其进行了差示扫描量热法（DSC）和冲击敏感性测试。后者说白了就是用锤子锤击少量样品，以检测冲击敏感性。当然，为安全考虑不可能用手拿着锤子去锤样品，而是使用落锤测试仪，让一定重量的锤子从一定高度落下。“实锤”结果表明，单氟取代的叠氮吡啶中，只有一种区域异构体表现出冲击敏感性，被锤之后会爆炸。这些结果或能推进叠氮吡啶化合物的进一步广泛应用。

图2. 使用单卤代叠氮吡啶使三氮唑吡啶衍生物多样化。图片来源：Org. Lett.

鉴于目前已经报道了多种芳基叠氮化物的合成途径（例如：苯胺的重氮化-叠氮化、磺酰叠氮化物的直接重氮转移），因此作者尝试通过二卤代吡啶的S_NAr反应来制备相应的单卤代叠氮吡啶2a-2i，这样不仅操作简单，而且还避免了重氮化-叠氮化（图3a）或使用重氮转移试剂（图3b）所涉及的叠氮酸和重氮离子中间体的危害性。在大多数情况下，通过简单的萃取便能分离出高纯度的产物，只有化合物2e和2g-2i需要用柱色谱进行纯化（图4）。

图3. 有机叠氮化物的制备。图片来源：Org. Lett.

由于2b的¹H NMR谱图与Schimler和Sanford报道的相符，因此作者收集了所有固体叠氮吡啶（即2b、2c、2g、2h和2i）的X-射线晶体学数据。在所有情况下，单晶结构与预期产物一致。特别是叠氮吡啶2在溶液中（100 °C，0.5 M DMF）长时间加热或者以晶体形式在自然光下都能稳定存在。化合物2c在23 °C的工作台上储存97天并暴露在荧光灯下时，虽然¹H NMR没有观察到可检测的劣化，但目视检查发现固体随着时间的推移变得颜色更深。此外，作者还收集了叠氮吡啶2a-2i的差示扫描量热法（DSC）数据，以探讨处理有关的潜在安全隐患，其中DSC实验在高压镀金坩埚中进行以确保过程安全。如图4所示，叠氮吡啶2a-2i显示出一致的分解特征（即DSC曲线上的强烈单一放热），其中分解开始于124-131 °C，并在180-188 °C内达到最大速率。尽管叠氮吡啶2a-2i的分解能从-1463到-2197 J/g（这主要归因于分子量的差异），但是分解焓却非常一致（从-296到-326 kJ/mol）。

图4. S_NAr反应合成叠氮化物2。图片来源：Org. Lett.

当使用从DSC获得的分解能和起始温度来估计冲击敏感性和爆炸传播相关性时，作者预测叠氮吡啶2对冲击敏感并能够传播爆炸。为此，作者选择三种分解能最大的氟代叠氮吡啶（2a、2d和2g），并使用MP-3落锤测试仪进行冲击敏感性测试（图5）。具体而言，冲击试验以59 J的能量在120 cm的高度和5 kg的落锤开始，并且试验重复进行六次或直到发生“爆炸”（金属容器变黑）为止。结果显示样品2a和2g没有观察到爆炸，而2d在第四次试验中就发生了爆炸。随后，作者在39 J（5 kg，80 cm）的较低能量下继续测试2d，结果在第五次试验中还是发生了爆炸，这进一步证实了2d对冲击敏感，其冲击能量为39 J 。有趣的是，尽管2d的区域异构体2a 和2g显示出类似的DSC分解行为，但对冲击不敏感（> 59 J），这突出了实验测试表征冲击敏感性的重要性，也表明使用分解能和起始温度来预测爆炸特性方面存在局限性。尽管如此，在实验室使用过程中，应始终谨慎处理有机叠氮化物，作者建议在加热这些高能材料时使用防爆罩。

图5. 2a、2d和2g的冲击敏感性。图片来源：Org. Lett.

最后，作者通过卤代叠氮吡啶2与炔烃1进行的铜催化环加成反应来证明其效用。正如预期所示，铜催化叠氮吡啶2的点击反应能够耐受多种官能团（如：酮、醇、羧酸酯、胺），从而得到一系列三唑产物（3a-3i）。有趣的是，三唑3h的2-氟吡啶部分还能与脂肪族醇或芳香族醇进行S_NAr反应，而三唑3i中的2-溴吡啶还可与脂肪族胺或芳香族胺进行Pd-催化的Buchwald-Hartwig 胺化反应（图6）。

图6. 三唑3h和3i的进一步衍生化。图片来源：Org. Lett.

总结

BMS的Michael D. Mandler团队制备并表征了九种单卤取代的叠氮吡啶，其中不少此前从未报道，表征数据更是缺乏。本文不仅展示了它们的全光谱表征，还进行了NMR与X-射线晶体学表征。此外，作者还使用差示扫描量热法检查了九种叠氮吡啶，并选择三种分解能最高的氟代叠氮吡啶进行了冲击敏感性测试，发现4-叠氮基-3-氟吡啶在受到59 J和39 J的冲击能量时会表现出爆炸性。最后，通过铜催化的点击化学以及随后的S_NAr反应和Buchwald-Hartwig胺化反应进一步证明了这些中间体在生物相关化合物中的合成效用。毫无疑问，这种双功能叠氮吡啶将是未来药物化学、化学生物学和材料科学领域中十分有用的中间体。

安全提示：实验中应始终谨慎处理有机叠氮化物！

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Structural and Thermal Characterization of Halogenated Azidopyridines: Under-Reported Synthons for Medicinal Chemistry 

Michael D. Mandler, Andrew P. Degnan, Shasha Zhang, Darpandeep Aulakh, Ketleine Georges, Bhupinder Sandhu, Amy Sarjeant, Yeheng Zhu, Sarah C. Traeger, Peter T. Cheng, Bruce A. Ellsworth, Alicia Regueiro-Ren

Org. Lett., 2021, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03201

参考资料：

1. Halogenated azidopyridines fill gap in click chemistry toolbox

https://cen.acs.org/synthesis/medicinal-chemistry/Halogenated-azidopyridines-fill-gap-click/99/web/2021/11