首个多组分动态共价化学：“汉堡反应”及其在高分子合成中的应用

动态共价化学（dynamic covalent chemistry）被广泛应用于材料科学和生物医学工程等领域，例如自愈合材料、生物大分子修饰和药物递送。由于其在特定刺激条件下的可逆性特征，该类化学对于设计响应材料尤为重要。常用的动态共价化学包括亚胺、腙、二硫键、D-A反应加合物、硫酯、硼酸酯及其它光控的可逆环合反应。然而，这些经典的动态共价化学均为两组分反应。在有机合成中，多组分反应是一类非常高效的合成复杂化合物的方法。该类反应通常可以以“一锅法”将多种官能团糅合，生成单一的化学结构单元。然而，迄今为止，多组分的动态共价化学鲜有报道。

马萨诸塞大学阿默斯特分校S. Thayumanavan教授课题组的博士生Hongxu Liu等近期报道了一种基于水杨醛（2-Hydroxybenzaldehyde）、伯胺（Amine）和2-巯基苯甲醛（2-Mercaptobenzaldehyde）的多组分反应（图1）。该反应巧妙的利用羟基和巯基不同的亲核性，精准地实现了伯胺的分步修饰，形成一种非完全对称的“双面”型分子结构（硫和氧位于桥键所在面的两侧）。作者采用反应物的英文首字母将其命名为“HAM”反应，是英文hamburger（汉堡）的前三个字母。有趣的是，产物分子由水杨醛、伯胺和2-巯基苯甲醛三层主体构成汉堡式的夹心结构，使得该命名具备了反应物名称和产物结构的双重特征。而该化学结构体现出了动态共价键的性质。

图1. “HAM”反应及其主要特征。图片来源：JACS

在研究HAM反应过程中，作者发现水杨醛苯环的取代基对于反应的进行至关重要（图2）。对于有强吸电子基团取代的水杨醛，三组分原料可以以1:1:1的当量比完全消耗，简单干燥后即可得到HAM产物。而对于供电子基团和弱的吸电子基团取代的水杨醛，反应无法完全进行，需要柱层析等手段分离目标产物。对于伯胺，该反应可适用于包括脂肪胺和芳香胺，得到高产率的HAM产物。2-巯基苯甲醛上苯环的取代基电性对于该反应影响较小。作者同时还将HAM反应用于高分子的合成，成功得到了具有不同官能团的多组分缩聚物。

图2. HAM反应底物及适用性研究（a. 核磁显示产率；b. 分离产率）。图片来源：JACS

与此同时，作者发现HAM产物可以在缓冲溶液中降解，得到HAM反应的原料。虽然降解产生的2-巯基苯甲醛可能被氧化，该过程在惰性气体保护下可以被避免。这一结果表明，小分子的HAM反应原料有望在降解后实现回收。此外，通过HAM反应所得到的聚合物也可以在偏碱性的缓冲溶液中降解。这些发现对于设计可降解聚合材料具有潜在的研究价值。

图3. 聚合物P1与3b在高温条件下的动态交换。图片来源：JACS

在研究聚合反应过程中，作者发现长时间高温会导致聚合物分子量减小，因此推测HAM反应在高温条件下是动态可逆的，进而造成分子链的断裂重组。为验证该假设，作者将聚合物P1与2-巯基苯甲醛3b混合加热后发现二者发生了侧链交换（图3）。该结果在聚合物层面证实了假设的正确性。作者进一步通过小分子交换证明微量的水催化对于该多组分化学结构的动态可逆性至关重要。

图4.  HAM反应和动态交换用于聚合物修饰及形变。图片来源：JACS

此外，该多组分反应及其产物所具备的动态共价性质还被用于嵌段共聚物的合成及形变（图4）。研究发现，HAM结构修饰的聚合物可以同时用于原子转移自由基聚合（ATRP）以及叠氮-炔的环加成反应，生成荧光基团修饰的嵌段共聚物。该嵌段聚合物同样可以在高温条件下被外源的水杨醛置换，在HAM产物节点打断聚合物链。

总结

作者发现并命名了首个多组分动态共价化学——HAM 反应。该反应巧妙地利用羟基和巯基不同的亲核能力实现了伯胺的精准双重修饰，并形成夹心式的类汉堡结构。反应得到的化学结构单元可以在缓冲溶液中降解为原料，进而释放已经被修饰的伯胺。该反应也被用于多组分聚合反应，并生成了一系列具有不同侧链和官能团的高分子结构。HAM反应生成的化学键在高温和微量水的催化下可以断裂和交换，具备典型的动态共价化学的特征。该特性还被用于聚合物的合成和形变，体现了其在高分子和材料化学中的潜在应用价值。此外，其多组分的特质则在分子结构层面为实现精细的化学结构修饰和材料改性提供了便捷的化学工具。这一发现丰富了动态共价化学的类型，为亚胺化学的进一步研究和利用提供了新思路。该成果于近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。

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Three-Component Dynamic Covalent Chemistry: From Janus Small Molecules to Functional Polymers

Hongxu Liu, Hung-Hsun Lu, Jiaming Zhuang, and S. Thayumanavan* 

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c08574