亚砜基砜——双自由基前体

高反应性有机分子的发现是推动有机合成化学发展的重要方式，然而离析并确证这些分子的结构和性质是一个难题。2014年，毕锡和课题组报道了银催化炔烃氢叠氮化反应，这是一类基本的炔烃氢官能化反应，为烯基叠氮化合物制备提供了简便方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 5305），并进一步阐明了双分子AgN₃催化机理（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 7083）。以炔烃氢叠氮化为关键步骤，课题组发展了炔烃的多种自由基串联反应，如：炔烃、三甲基硅基叠氮、亚磺酸钠及磺酰基叠氮的一锅四组分反应（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1593），炔烃、三甲基硅基叠氮及亚磺酸钠的一锅三组分自由基串联反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13805）以及炔丙醇、三甲基硅基叠氮及亚磺酸钠的三组分N-中心自由基重排反应（ACS Catal., 2019, 9, 4203）。银催化炔烃氢叠氮化方法学在国内外产生了积极影响，被同行称为“毕的银催化氢叠氮化方法学（Bi's Ag(I) catalysed hydroazidation methodology）”或“毕方法（Bi's method）”。这些自由基串联反应能够进行的一个关键因素是亚磺酸钠即时生成含砜基的高反应性物种，进而均裂释放砜基自由基参与反应。毕锡和课题组经过长时间探索，最终离析并确证了其中一类高反应性有机分子——亚砜基砜。

Figure 1. History of research on sulfinyl sulfones.

亚砜基砜是一类含有三个氧原子的二硫化物（Figure 1），早在1908年就被Knoevenagel等人发现，但因其分子高度不稳定、极易被氧化且对热非常敏感，从而为其结构表征和应用研究带来很大问题。在过去将近一百年的时间里，这类化合物的分子结构仅被人们用熔点、红外、元素分析、核磁手段模糊表征，直到2003年，Stephen等人才首次利用单晶明确的表征出具有较高稳定性的环状亚砜基砜，而对于高度不稳定的链状亚砜基砜类化合物，其分子结构依然缺乏明确的表征。在应用方面，1958年，Bredereck等人首次将亚砜基砜类化合物作为亚磺酸歧化反应的关键中间体应用在有机合成当中。随后，Kice等人对这类化合物的性质及应用进行了系列研究，提出这类化合物的不稳定性主要是由于具有较弱的S-S键，并发现这类化合物是一类良好的亲电试剂，可与水、酸、醇、胺等亲核试剂发生反应。据我们所知，到目前为止，作为亲电试剂也是亚砜基砜类化合物在有机合成中的唯一应用。

在本文中，作者基于一种简单、温和的亚砜基砜类化合物的制备方法，在低温、无氧条件下分离出纯的链状亚砜基砜类化合物，不仅首次通过单晶清晰的阐明了这类不稳定化合物的分子结构特点，而且还成功地把这类化合物作为亚砜砜化试剂应用在有机合成当中。这种亚砜砜化试剂在室温，甚至低温条件下就能产生砜基自由基和亚砜基自由基，可高效地在不饱和烃中一步同时引入砜基和亚砜基。此试剂的应用不仅开拓了亚砜基砜类化合物在自由基反应中的应用，并且还通过自由基加成-偶联策略首次实现了亚砜自由基在有机合成中的应用。

要点1. 利用核磁、单晶等手段首次清晰阐释亚砜基砜类化合物的结构特点

在本文中，亚砜基砜1由亚磺酸钠和乙酰氯在氯仿中制备。从亚砜基砜1的核磁上来看，两个苯环及两个甲基上的氢和碳的化学位移均不相同，这说明此类化合物是一个非对称的结构。从亚砜基砜1的单晶数据上来看，亚砜基砜1中的S-S键长为2.230 Å，比其他同类型的二硫化物的S-S键键长（Figure 2）要长，这样即可从分子结构特点上明确亚砜基砜类化合物高度不稳定的原因。

Figure 2. Synthesis, structure, and reactivity of sulfinyl sulfone 1.

为了深入了解亚砜基砜类化合物，接下来作者对其不稳定性开展研究。作者分别考察了亚砜基砜1对空气的敏感性及其在氮气氛围中对温度的敏感性（Figure 3）。从蓝色曲线中可以看出，亚砜基砜1的氘代氯仿溶液在室温条件下、空气中搅拌10 min时即大约有65%的1被氧化为磺酸酐，在60 min时只有不到5%的化合物1剩余。考察亚砜基砜1在氮气氛围中对温度的敏感性时，作者发现化合物1固体及氘代氯仿溶液在氮气氛围中可于-18 ℃下储存四个月且不发生变化，但是其氘代氯仿溶液在氮气氛围中、室温条件下搅拌36 h后即完全发生转化，生成硫代硫酸酯和对甲苯磺酸。同时，作者还绘制了化合物1的氘代氯仿溶液在氮气氛围中、30 min时随温度变化的变化曲线。从红色曲线中可以看出，化合物1在15 ℃条件下30 min时基本没有发生变化，在35 ℃时化合物1开始快速分解，而在65 ℃时，其剩余量不到4%。

Figure 3. Study on the instability of sulfinyl sulfone 1.

要点2. 首次实现亚砜基自由基在有机合成中的应用，建立了一种高效的不饱和烃的亚砜砜化反应

在了解亚砜基砜的性质以后，作者对其在有机合成中的应用进行了研究，发现它们是一类很好的砜基自由基和亚砜基自由基的前体，在温和条件下即可与各种不饱和烃（包括端炔、内炔、端烯、内烯、共轭二烯烃、联烯及烯炔体系）发生自由基加成-偶联反应，为同时包含亚砜基和砜基的有机硫化物的制备提供了一种简单、高效的方法（Figure 4）。

Figure 4. The sulfinylsulfonation of unsaturated hydrocarbons.

在稍微改变一下反应条件且直接采用亚砜基砜1作为硫化试剂时，此策略同样适用于苯炔的亚砜砜化反应，为多官能化芳烃的制备提供了一条新路线（Figure 5）。

Figure 5. The sulfinylsulfonation of arynes.

为了进一步证明该反应的普适性，作者对亚磺酸钠在该反应中的耐受性进行了研究，发现带有各种取代基的苯基、稠芳基、杂芳基、烷基及环烷基的亚磺酸钠均可在乙酰氯的作用下与炔烃发生反应，以高收率得到对应的亚砜砜化产物（Figure 6a）。为了证明该反应在药物化学中的潜在应用价值，作者分别对此反应在天然产物衍生物后修饰（Figure 6b）、药物分子后修饰（Figure 6c）及药物分子合成（Figure 6d）中的应用进行了研究。

Figure 6. The scope of sodium sulfonates, and the application of sulfinylsulfonation in late-stage functionalization and synthesis of drug molecules.

为了深入证明该反应在合成中的实用性，作者对苯炔的亚砜砜化反应做了100 mmol级的大量反应，值得一提的是，此反应只需经过简单重结晶的后处理即可以85%的收率得到目标产物2。随后，作者以化合物2为原料，进行了一系列合成转化研究（Figure 7）。从图中可以看出，砜基和亚砜基均可作为一个良好的离去基团参与反应，并且亚砜基还可以发生氧化和重排反应。

Figure 7. Large scale synthesis and further transformations.

要点3. 结合实验、理论计算和EPR研究，揭示该反应经历了自由基加成-偶联历程

为了深入研究不饱和烃亚砜砜化的反应机制，作者设计并进行了控制实验（Figure 8a）。结果表明，在反应过程中亚磺酸钠与乙酰氯首先发生亲核取代反应，生成活性中间体I，活性中间体I再与另一分子的亚磺酸钠发生阴离子交换即可得到亚砜基砜1。亚砜基砜1在温和条件下发生裂解生成砜基自由基和亚砜基自由基，砜基自由基具有更高的反应活性，首先与炔烃发生自由基加成反应生成碳中心自由基中间体II，碳中心自由基中间体II进一步与亚砜基自由基发生自由基交叉偶联反应即可得到目标产物2。随后，作者还利用DFT理论计算对其具体反应机制的细节进行了合理化（Figure 8b）。

Figure 8. Proposed mechanism and theoretical calculation research.

最后，作者为了清晰证明该反应包含砜基自由基和亚砜基自由基，以DMPO作为自由基捕获剂，对反应体系进行了EPR实验研究（Figure 9）。实验结果表明，在反应体系中的确有两组自由基的信号峰，经过理论模拟证实，该两组自由基的信号峰分别属于砜基自由基与DMPO加合物和亚砜基自由基与DMPO加合物的信号峰。

Figure 9. EPR spectra of experiments (Exp) and simulation (Sim).

总结

作者基于一种简单温和的亚砜基砜的制备方法，在低温、无氧条件下成功分离出纯的亚砜基砜固体，并用单晶明确阐明了这类化合物的结构特点，充分解释了这类化合物高度不稳定的根本原因在于其具有较长的S-S键。另外，作者还把亚砜基砜作为亚砜砜化试剂，通过双自由基加成-偶联策略，成功实现了在不饱和烃中一步、高效地同时引入砜基和亚砜基。这种试剂的使用不仅开拓了亚砜基砜在自由基反应中的应用，还为亚砜基自由基在有机合成中的应用提供了解决思路。

该工作得到国家自然科学基金（21871043、21961130376）、吉林省科技厅（20180101185JC、20190701012GH、20200801065GH）和中央高校基本科研基金（2412019ZD001、2412019FZ006）项目资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthetic exploration of sulfinyl radicals using sulfinyl sulfones

Zikun Wang,# Zhansong Zhang,# Wanjun Zhao, Paramasivam Sivaguru, Giuseppe Zanoni, Yingying Wang, Edward A. Anderson, Xihe Bi*

Nat. Commun., 2021, 12, 5244, DOI: 10.1038/s41467-021-25593-5

导师介绍

毕锡和教授

https://www.x-mol.com/university/faculty/9495