二氟卡宾与单质硫反应构建三氟甲硫基的机理研究及其在18F标记的三氟甲硫基中的应用

正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）是目前研究体内分子影像、药物代谢分布、药代动力学以及药效学最为先进的技术。PET是一种无创的可定量成像技术，能够在分子水平上检测生理学和药理学的变化。在正电子发射同位素中，氟-18（¹⁸F）因其适中的半衰期（109.7分钟），独特的物理性质（氟原子大小与氢原子相近，可以用于替换不存在正电子的氢核）和化学性质（可以形成较强的化学键）广泛应用于PET中。

二氟卡宾（:CF₂）作为一种活性中间体，一直受到有机氟化学研究工作者的高度关注。二氟卡宾可实现多种反应，如X-H键（X= O, N, S等）的二氟甲基化、不饱和键（碳-碳双键、三键）的[1+2]环加成反应、偕二氟烯基化、三氟甲基化、三氟甲硫基化等。其中，三氟甲硫基（CF₃S^-）在药物化学和药物开发中是一个很有价值的药效团，但利用氟-18来构建[¹⁸F]CF₃S^-鲜有报道，因此如何利用二氟卡宾有效地构建CF₃S^-和[¹⁸F]CF₃S^-是一个极大的挑战。

2015年，中科院上海有机化学研究所肖吉昌（点击查看介绍）课题组和哈佛医学院/麻省总医院Steven H. Liang（点击查看介绍）课题组合作，首次以Ph₃P⁺CF₂CO₂^-（PDFA）试剂作为二氟卡宾前体，实现了芳香环苄位的¹⁸F标记的三氟甲硫基化（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13236-13240）。基于此前报道的二氟卡宾实现三氟甲硫基化的工作，作者在本文中推测反应的机理是:CF₂首先与F^-结合形成CF₃^-，继而与硫单质反应形成SCF₃^-、最后实现对目标分子的三氟甲硫基化。

图1. 构建三氟甲硫基的机理

但是作者最近研究发现，当体系中有1当量的H₂O存在时，CF₃^-质子化的产物HCF₃却没有增加，这说明反应中并未生成CF₃^-中间体，这一现象促使他们重新研究反应机理。

图2. 三氟甲硫基化中水的作用。[a] 氟谱产率；R =4-PhC₆H₄CH₂

作者推测PDFA产生的二氟卡宾首先并不是和F^-结合，而是与硫单质S₈先作用形成硫代氟光气（S=CF₂）。通过加热PDFA和硫单质可以成功观测到硫代氟光气的生成。（图3，eq. 1）。而在反应体系中加入PhONa则可以成功捕获硫代氟光气生成O,O-diphenyl carbonothioate（图3，eq. 2）。这也与作者所推测的新反应历程相吻合。

图3. 硫代氟光气的形成。[a] 分离产率

最后，作者通过理论计算的方法，发现硫单质与:CF₂可以形成S=CF₂，决速步骤为碳-硫双键形成过程，反应能垒为66.09 kJ/mol，故理论计算也支持作者的实验结果。

图4. 硫单质与二氟卡宾的反应历程

基于实验和理论计算的结果，作者重新修正了构建三氟甲硫基的反应机理。值得一提的是，S=CF₂是一类重要的含氟原料，其合成和储存都因自身的高毒性和低沸点成为一大难题。该方法能够简易安全地制备二氟卡宾并实现有效转化，为二氟卡宾的研究提供新的思路，有望促进该领域的进一步发展。

图5. 构建三氟甲硫基的修正机理

在以上工作的基础上，作者再次拓展了三氟甲硫基化的底物范围，首次实现了铜促进的羰基α位¹⁸F标记的三氟甲硫基化。这种策略在[¹⁸F]CF₃S^-标记药物的合成以及后续的PET研究中具有很大的应用前景。

图6. 底物普适性考察

总结

中科院上海有机化学研究所肖吉昌课题组和哈佛医学院/麻省总医院Steven H. Liang课题组合作发展了一种芳香烃苄位¹⁸F标记的三氟甲硫基化，并进一步基于实验和理论计算的结果，修正了从二氟卡宾(:CF₂)与单质硫反应构建三氟甲硫基的机理，并以此实现了羰基α位¹⁸F标记的三氟甲硫基化。

该论文作者为：Dr. Jian Zheng, Ran Cheng, Dr. Jin-Hong Lin, Dong-Hai Yu, Dr. Longle Ma, Dr. Lina Jia, Dr. Lan Zhang, Dr. Lu Wang, Prof. Dr. Ji-Chang Xiao, Prof. Dr. Steven H. Liang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

An Unconventional Mechanistic Insight into SCF₃ Formation from Difluorocarbene: Preparation of  ¹⁸F-Labeled α-SCF₃ Carbonyl Compounds

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3196, DOI: 10.1002/anie.201611761

导师介绍

肖吉昌

http://www.x-mol.com/university/faculty/15616

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Steven H. Liang

http://www.x-mol.com/university/faculty/39448

课题组主页：

http://scholar.harvard.edu/stevenliang

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