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难溶之痛，一改了之
“水溶性”这个词大家并不陌生，从事药物研发各个环节的朋友更是深有体会。“难溶，不溶，溶解性不好”这些话估计药化、药理、药剂的同学们都会提到。在限定结构的情况下增加难溶药物的溶解度那是药剂学研究的一个重要领域。其实，一个药物从被合成出来的那一刻，自身的水溶性就已经确定了，制剂的增溶技术也不是起死回生的灵丹妙药。在药物发现早期，无数活性出奇的化合物都因水溶性不好被淘汰而无法成药。针对某个靶标或者某种机制开发出溶解性好的活性化合物则是药物化学工作者的一项重要工作。近日，耶鲁大学William L. Jorgensen研究小组在ACS Med. Chem. Lett. 上就提高先导化合物水溶性发表文章，今天介绍与此，希望能为正在改善先导化合物水溶性的同学提供一点思路。
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对于有可能成为药物的有机化合物，什么样的溶解度是比较理想的呢？原文作者也列举了文献中大家比较认可的一个范围，那就是对于口服给药的化合物其理想的水溶性范围大致在10 μM至10 mM。可以说许多先导化合物的水溶性都很难达到这个水平。因此，在先导化合物优化的过程中，很重要的一部分工作就是针对提高水溶性的结构修饰。当然，提高化合物水溶性的同时还要维持其活性，这才是药物化学的玄妙之处。有的同学会问了，为什么先导化合物的水溶性总不好？原文作者给出了一个解释，作者认为许多靶点蛋白和小分子的结合位点都是亲脂性的，提高脂溶性往往能增加化合物的活性。所以，这样发现的先导化合物就必须对其水溶性等成药性进行不断的优化。作者随手举了一个例子，下图中HIV逆转录酶抑制剂1到2的优化，在维持活性的同时，化合物的水溶性提高了700倍。
图片来源：ACS Med. Chem. Lett.
看了这个图，各位什么感觉呀？我知道你们要问什么，3个-CH3怎么连起来的？结构画错了吧？这个真不是我干的。讲真，我们平台编辑这点基本化学素养还是有滴。遥想当年，哪个学生没因为画错结构被老师骂的？前两天看到报道，大药厂的药物专利里结构都画错了（点击阅读详细）。如今，连美国化学会旗下期刊也会出现这种低级错误，同学们也可以欣慰了。如果有杂志主编Dennis C. Liotta组或原文作者William L. Jorgensen组的同学看到了记得留言啊，将来老板再骂你的时候把这篇结构错误的文章甩他脸上……
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好啦，咱们书归正传。Jorgensen研究小组修改的结构如下图所示，这是一种互变异构酶抑制剂。
图片来源：ACS Med. Chem. Lett.
小分子3d与蛋白质的共晶显示喹啉侧链R基团并没有和靶点结合，而是暴露于溶剂当中。
图片来源：ACS Med. Chem. Lett.
作者又针对化合物3a的晶体结构进行了分析。从3a的晶体结构可以看出，化合物分子间呈现出整齐的平面堆积方式，这显然不利于化合物的溶剂化。另外，从晶体结构中可以看出化合物喹啉中的N原子与酚羟基O原子形成了分子间氢键。分子间氢键的形成自然也不利于化合物同水形成氢键而溶解。
图片来源：ACS Med. Chem. Lett.
再回到小分子与蛋白的共晶结果可以看出，酚羟基深入到了靶点口袋当中，喹啉N原子与Lys32A形成了氢键。因此，修饰工作集中于喹啉6位取代基，作者通过在6位引入取代基破坏化合物的平面性，减弱分子间平面堆积作用。以此为出发点，作者合成了下表所列的化合物。其中，化合物3i的水溶性达到了365 μg/mL，并且活性与先导化合物相当。很显然，作者达到了预期的结构修饰目的。
图片来源：ACS Med. Chem. Lett.
这篇文章另一个值得大家学习的地方就是作者从Yalkowsky方程讨论了实验结果。并结合自己的实验结果指出在应用该方程进行预测溶解度时会存在一些偏差。Yalkowsky方程如下，感兴趣的同学请自学物化。物化挂科的同学网络自学吧。
log S=0.5-logP-0.01(tm-25)
其中tm为化合物熔点，其他参数单位可见上面表格。另有一个简化版的方程：
log S=-logP-0.2
这篇文章全篇不见什么炫技般的合成，也没有铺天盖地的生物评价，而是非常朴实地解决了活性化合物修饰的实际问题：维持活性，提高水溶性。对于那些针对明确靶点进行结构修饰的同学来说，这篇文章非常值得借鉴。毕竟，我们做的好多化合物含有大量苯环、芳杂环，往往具有类似的平面结构，至于酚羟基更是常见啦。我知道那些做多酚、黄酮、香豆素结构修饰的同学们已经泪流满面了，当然了做甾体、三萜的也好不了哪去，互相安慰安慰吧。更苦逼的就是要提高上述结构水溶性还没个明确靶点的同学，你就当看了个假文章吧。等我找到或者想到好的办法一定发出来解救你们。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Systematic Study of Effects of Structural Modifications on the Aqueous Solubility of Drug-like Molecules
ACS Med. Chem. Lett., 2017, 8, 124-127, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b0045
（本文由乐只君子供稿）