容器不同，产物也不同：首例二甲胺参与的烯烃氢氨烷基化反应

有机反应中，反应容器的大小似乎从来都不是能影响“反应产物是什么”的因素。瓶子变大或者变小了，产物就变成别的了，这听着不科学吧？

最近，德国奥尔登堡大学的Sven Doye教授课题组报道了第一例利用二甲胺作为胺源的烯烃氢氨烷基化（hydroaminoalkylation）反应，该反应可以兼容多种官能团。同时，作者还首次实现了二甲胺参与的烯烃双氢氨烷基化（dihydroaminoalkylation）反应。有趣的是，这两种不同的反应途径可通过选用不同的反应容器来实现，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

容器大小容器大小对氢氨烷基化反应的影响（左）、Sven Doye教授（右）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. / Universität Oldenburg

先来看看烯烃的氢氨烷基化反应。以往在工业生产中通常采用烯烃氢甲酰化并还原胺化的方法合成胺类化合物。理论上讲，这种方法可以通过烯烃与其他胺类化合物直接发生氢氨烷基化反应来代替，不仅可在步骤上省去一步反应，还可以使整个合成更加高效，并利用廉价、毒性小的金属催化剂替代钴或者铑氢甲酰化催化剂。早在1980年，Mario Clerici和Federico Maspero就报道了第一例第四、第五族金属催化剂参与烯烃的氢氨烷基化反应，但底物仅限于未官能化的烯烃，且产率很低。反应在使用Ti、V和Mo等金属催化剂时仅观察到痕量的产物，而选择相对昂贵的Zr、Nb和Ta催化剂时反应条件又非常苛刻。直到2007年，时任伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校教授的John Hartwig报道了Ta催化剂作用下，N-芳基烷基胺表现出较高的氢氨烷基化反应活性，自此人们开始对该类反应进行研究，但使用气态胺作为胺源的方法尚无报道。

二甲胺是氢氨烷基化反应中非常重要的原料，Sven Doye教授等人希望发展一种经济可行的方法，以二甲胺对烯烃的加成来实现烯烃的氢氨烷基化过程。2013年，以色列理工学院的Moris Eisen等人设计了一种Ti催化剂用于丙烯的聚合。Sven Doye教授发现这种催化剂对二甲胺α-C-H键的活化具有很好的催化活性。2015年，他们报道了Ti催化剂1（图1）促进的N-甲基苯胺与烯烃及二烯烃的氢氨烷基化反应，该反应甚至可以实现苯乙烯和内烯烃等反应活性较差的底物的转化。为此，作者从四氯化钛出发，合成了48 g（88 mmol）的Ti催化剂1，整个流程所有的原料仅花费59欧元，由此可见该催化剂的廉价易得。

图1.Ti催化剂参与的烯烃氢氨烷基化反应的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们提出的反应机理如图1所示，Ti催化剂1可逆分解产生游离的二甲胺，同时生成钛杂二甲亚胺，烯烃对该活性物种进行插入形成钛杂五元环，再发生质子化分解形成最终产物。可以发现，游离二甲胺的浓度过高会抑制反应的进行。该过程理论上适用于任何具有α-H的胺类化合物。

既然理论上胺的α-H都可以被活化进而对烯烃加成，那么可能得到的产物包括支链型产物2b或者直链型产物2l，2b或者2l也可能再发生氢氨烷基化反应，得到3bb、3bl、3ll等。但实际上，只观察到2b和3bb生成。Sven Doye教授等人在研究中发现，为了选择性的获得单氢氨烷基化产物，二甲胺的当量至关重要。当二甲胺当量太低时，会得到双氢氨烷基化产物；而如果二甲胺当量太大，又会抑制反应的进行。另外，二甲胺十分容易从反应体系中逸出，这就意味着与之相关的因素，比如溶剂及用量、反应容器的大小、体系压力等，都有可能对反应选择性造成间接的类似于二甲胺当量的影响。

图2. 烯烃和二甲胺反应可能得到的产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

当反应在5 mL的安瓿瓶中进行时，使用2 mL的反应溶液不会发生二甲胺的逸出，氢氨烷基化其结果如图3所示。在10 mol%的催化剂1和0.87当量二甲胺存在的条件下，反应以甲苯作为溶剂升温至140 ℃可以得到最佳的结果。延长反应时间可以提高烯烃的转化率，但产物的区域选择性会有所下降。尽管部分底物参与反应时结果并不理想，但这是第一次以二甲胺作为胺源实现烯烃的催化氢氨烷基化过程。反应对多种官能团均可以很好地兼容，苯乙烯类底物也可以参与反应，但结果有待优化；内烯烃作为底物则没有得到相应的氢氨烷基化产物。

图3. 不同烯烃单氢氨烷基化的反应结果。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Sven Doye教授等人进一步研究一锅法合成烯烃的双氢氨烷基化产物3bb，发现单氢氨烷基化产物2b此时作为反应的中间体很难进一步发生反应。考虑到反应容器的大小有可能影响二甲胺在反应溶液中的实际浓度从而影响反应选择性，他们采用了一个简单的方法来解决问题——将反应容器换作100 mL的Schlenk管，但仍旧使用2 mL的反应溶液。反应在140 ℃的加热条件下进行时，二甲胺主要以气态形式存在，于是体系中的二甲胺浓度变得很低，而中间体2b仍旧保留在反应溶液中，更易进一步发生C-H键活化，从而得到双氢氨烷基化的产物3bb。受位阻效应及催化剂1活性的影响，3bb不再继续发生反应。反应结果如图4所示，在5 mol%的催化剂1和0.47当量二甲胺存在的条件下，大多数端烯烃都能以良好的区域选择性双官能化产物比得到双氢氨烷基化的产物3bb，但产率尚不算理想。

图4. 不同烯烃双氢氨烷基化的反应结果。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

过渡金属催化烯烃的氢氨烷基化反应在过去的十几年里取得了重要的进展，有望成为工业上通过烯烃的氢甲酰化并进一步还原胺化制备胺类化合物的替代方法。Sven Doye教授课题组报道了首例二甲胺作为胺源，在廉价易得的Ti催化剂1的作用下，以良好的产率及区域选择性实现了烯烃的氢氨烷基化反应。该反应可以兼容多种官能团，同时，选用不同的反应容器可以进一步实现烯烃的双氢氨烷基化反应。

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Dimethylamine as a Substrate in Hydroaminoalkylation Reactions

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15155, DOI: 10.1002/anie.201708959