大脑中神经发生主要在胚胎发育期间完成的，只保留有少量的神经干/祖细胞（NSPCs）在出生后产生新的神经元，主要存在于海马齿状回、侧脑室周等区域。其中，成年海马经发生（AHN）对模式分离、学习-记忆、情绪调节等特定功能起着至关重要的作用。然而，随着个体年龄增长，AHN数目急剧下降，其中一个重要的原因是成人大脑中更大比例的NSPC会进入 “休眠”状态，保持静息而不再启动增殖和神经发生。因此，激活这些休眠的静止NSPC对于恢复神经发生至关重要。
近期发表在Science Advances期刊上题为“Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells”的文章，报道了一种激活成年大脑静止神经干细胞的新途径，即通过敲除或药物抑制线粒体丙酮酸转运体（MPC），可刺激静息态NSPCs转变为活跃状态，从而促进年轻和中年小鼠海马神经发生（图1）[1]。受邀，课题组博士研究生施亚娇在Brain-X（交叉脑科学）上发表评论文章“Waking up neural stem cells through inhibition of mitochondrial pyruvate import”，对上述工作进行评述和展望[2]。
图1. 抑制丙酮酸向线粒体的输入激活静止的NSPC并促进神经发生
线粒体内膜上的MPC负责将糖酵解终产物丙酮酸从细胞质转运到线粒体中，将糖酵解与三羧酸循环和氧化磷酸化过程联系起来。研究人员发现，相较于活跃或增殖态NSPC，MPC在静息态NSPC中高表达。在体外实验中使用特异性抑制剂UK5099阻断MPC，或者通过选择性敲除NSPC中的Mpc1基因，都可以促进静态NSPC启动增殖和神经新生过程。而抑制已经活跃NSPCs的MPCs并不影响其增殖或分化。
作者在机制研究中发现：MPC功能丧失诱发的静息态NSPC激活，并不是由乳酸产量升高引起的，而可能是由细胞内天冬氨酸升高，谷氨酸-氧乙酸转氨酶活性上调或线粒体天冬氨酸输入增加所致。
最后，研究人员证明，在1月龄小鼠中条件性敲除NSPCs Mpc1基因可以增加新生神经元数量，而不影响神经元的分化。更重要的是，在中年小鼠（9-11月龄）中也可以观察到相同的现象。这些结果揭示了线粒体丙酮酸代谢在调节NSPCs静止和激活平衡中的重要作用，提示MPC可以作为促神经再生治疗的一个药物干预靶点。
然而，其中仍有一些问题值得我们注意：有研究报道，丙酮酸参与的氧化活动和葡萄糖代谢在人类和小鼠的神经元发育时间轴上有不同的影响[3]，上述小鼠实验的结论是否适用于人类还有待进一步证实。另外，有研究提示，强制激活静息态NSPC可能会导致成年神经发生的一过性增加，但代价是神经干细胞池的提前耗竭，和远期的神经发生障碍[4]。所以通过破坏丙酮酸代谢强制激活静止的NSPC，是否也会出现类似的问题，也需进一步研究。
尽管仍有问题存在，促进脑内神经新生，包括促进内源性海马/侧脑室周神经新生、移植外源性干细胞、诱导胶质-神经元转化等方式，仍是治疗/治愈以神经损伤、神经退行性疾病为代表的许多顽固性疾病最有潜力的途径之一。不仅针对疾病，促进脑内神经新生还有望用于恢复老化大脑的活力。考虑到上述研究发现的丙酮酸代谢在激活NSPCs和启动神经新生中的重要作用，可以考虑MPC抑制剂单独或者与干细胞移植等方法相结合使用，用于促进成年神经发生。
参考文献