1、研究背景
手性是一种普遍的属性，在自然界中广泛地存在。对生命体来说，不同手性的分子会产生不同的影响；研究表明往往一种手性的分子对生命体有利或无害，而其对映异构体可能对生命体造成伤害，所以手性分子在生命与自然科学研究中具有重要意义。人们对于手性药物的关注与重视，是从20世纪60年代著名的“反应停”事件开始的。“反应停”（沙利度胺）一开始是作为治疗妇女妊娠反应的药物，但是，随后医生发现这种药物会致使新生婴儿发生短肢畸形。随后的研究表明该药物的不同异构体具有不同的生物活性，其中R-对映体具有镇静作用，而S-对映体则是导致惨剧的罪魁祸首。自“反应停”事件之后，科学家们对手性药物逐渐重视起来。在早期，人们主要是通过从天然产物中提取、对外消旋体拆分法等方法获取手性药物，但是这些方法具有产量低，效率低等缺点。随着现代合成方法学的发展，不对称氢化逐渐成为一种环境友好、高原子经济性、高效获得高光学活性手性分子的方法之一，并在药物合成领域逐渐受到人们的重视。手性羧酸类化合物在药物、农药、调料、香水、保健品等领域中具有十分广泛的应用。尤其，该类化合物常见于手性药物分子或重要有机中间体的合成之中，因此对合成该类化合物的不对称氢化反应的活性和选择性提出了一定的要求。目前为止，铱、钌或铑/手性双膦配体体系在催化不饱和羧酸类底物不对称氢化反应中占有主导地位，表现出了优秀的催化活性以及立体选择性。例如，南开大学周其林教授课题组多年来发展了多种SIPHOX、SpiroPAP、SFDP等手性双膦配体，并应用于α,β-不饱和羧酸的不对称氢化，取得了优异的结果。
2、研究出发点
不饱和羧酸作为合成诸如萘普生、布洛芬、酮洛芬等药物分子的重要合成中间前体，发展这系列类底物的不对称氢化则具有重要意义。在过去的30年间，通过铱、钌、铑等贵金属与手性双膦配体的体系已经实现了α,β-不饱和羧酸的高效、高选择性不对称氢化。但是贵重金属价格高昂，储量有限且环境不友好。廉价金属如铁、钴等储量丰富、价格低廉、环境友好。因此，本论文将探索基于廉价金属催化体系，实现α,β-不饱和羧酸的高效高选择性不对称氢化反应。
3、反应条件的优化与底物拓展
我们选用商业可得且价格低廉的α-苯基肉桂酸作为α-取代肉桂酸不对称氢化的模版底物，通过对钴金属前体的筛选确定了Co(acac)2为最优金属前体后，进一步对一系列的手性双膦配体进行考察，由实验结果可知，(S,S)-Ph-BPE得到了最优结果。
接下来，我们对反应溶剂、催化剂用量、添加剂、氢气压力和反应温度进行进一步考察，并最终确定了反应的最优条件，即0.1 mmol的底物1a，在1 mol%的金属前体Co(acac)2、配体(S,S)-Ph-BPE催化下，加入10 mol%的锌粉作为添加剂下，以异丙醇做溶剂，在40 atm的氢气压力和室温下反应24 h，可以得到高达>98%的转化率和97%的ee值。同时，在进行高TON的尝试中，我们使用0.05 mol%的催化剂用量，取得了高达1860的TON。
当我们使用以上所得最优条件应用于α-取代丙烯酸和丁烯酸的不对称氢化反应中时，效果不佳，所以我们进一步对金属前体和反应溶剂进行考察，最终得到了2个分别适用于α-取代丙烯酸和丁烯酸的CoCl2/(S,S)-Ph-BPE的催化体系。我们对所得到的Co/(S,S)-Ph-BPE的催化体系进行了底物普适性的考察，由实验结果可知，催化体系在多种α,β-不饱和羧酸的不对称氢化反应中表现优异，且能够很好地适用于邻位、间位含有取代基地底物，说明催化体系具有极高的底物普适性。
同时，我们还将催化体系应用于6个药物分子或药物分子重要中间合成体的不对称氢化，其中，对于著名的治疗疟疾的特效药青蒿素，我们以克级规模的得到了其合成中间体，并取得了97/3的dr值。
3、机理研究
为了进一步探索催化剂活化方式以及对α,β-不饱和羧酸的不对称加氢机理，我们进行了一些控制实验的研究。Chirik等先前的研究表明，锌、锰或LiCH2Si(CH3)3等添加剂在钴催化烯胺的不对称氢化中是有重要作用，并在其中充当预催化剂的活化剂，以生成具有催化活性的钴物种。但我们在筛选溶剂时发现，对于模版底物α-苯基肉桂酸1a可以在无添加剂的条件下，得到70%的转化率和94% ee。实验数据表明，羧酸可以充当活化剂并影响活化过程。当底物1b上的羧基被转化成乙酯时，底物1b’在标准条件下并未反应，与底物1b的高收率和高ee值形成鲜明的对比。这说明羧酸可以充当反应的活化剂并影响活化过程。同时，当反应体系中加入乙酸或1b后，通过核磁依旧未检测到1b’的氢化产物。这些实验结果表明羧酸不仅仅是在催化剂活化过程中起到了一定的作用，底物1b的羧基可能通过与金属中心的相互作用参与到催化循环中，进而影响反应活性和对映选择性的控制。此外，我们还进行了一些氘代实验。我们使用氘气作为反应的气体，发现生成了全氘代的产物，说明反应的氢源均由氢气提供。我们使用氘代异丙醇替换掉反应溶剂，并加入一定量的氘代乙酸，发现并未生成氘代产物，说明催化循环中可能存在的钴烷基物种并未被溶剂和底物质解。
基于实验现象以及先前文献报道的关于铱催化α,β-不饱和羧酸的不对称氢化的机理研究，本课题提出了一个相应的反应机理。关键的催钴单氢物种E可以通过两种途径产生。当没有添加锌粉时，钴单氢物种E可以通过羧基介导的氢气异裂过程生成。Co(acac)2和(S,S)-Ph-BPE络合生成络合物A，然后与更酸性的底物1b进行配体交换生成双羧酸物种B。然而当使用单电子还原剂时，E可能是通过二氢物种D质子化后与1b配合而产生的。值得注意的是，添加单电子还原剂有利于在催化剂负载低的情况下获得完全转化，于是我们猜测该反应中使用的Zn或Mn的能够提高转化率的原因大概是由于Co(II)前体的活化能力增强以及抑制了活性催化剂的失活。钴单氢物种E随后进入催化循环。E经过分子内的迁移插入生成五元中间体F。F与氢气配位形成G，随后经历σ键复分解得到H。中间体H与不饱和羧酸底物的进行配体交换释放了氢化产物2b并再生了氢化钴配合物D。正如机理研究所表明的，羧基将底物锚定到钴金属的中心并引发反应，这就是为什么当使用相应的酯代替酸时，没有发生氢化反应的原因。
4、结论
本论文通过筛选廉价金属钴前体、多类手性双膦配体、添加剂等，最终得到Co(acac)2/Ph-BPE以及CoCl2/Ph-BPE两种催化体系，并将催化体系应用于一系列的α-取代肉桂酸、α-取代丁烯酸和α-取代丙烯酸等α,β-不饱和羧酸的不对称氢化中，取得了不错的效果，同时为手性羧酸药物及生物活性分子等的中间体的合成提供了一种绿色经济的合成方法。