成果简介
近日，南方科技大学张绪穆、李秀秀团队报道了铑催化的三取代环丙烯的高化学、区域和对映选择性氢甲酰化反应，获得了手性季碳环丙烷。通过动力学拆分的策略，实现了含有连续两个手性季碳中心的环丙烷类化合物的构建。基于实验结果，提出了底物-催化剂相互作用模型，揭示了化学、区域以及立体选择性的来源。放大反应可以很好地进行，相应的醇、酸、酯、并环内酯和内酰胺得到了制备。该工作发表以“Chemo-, Regio- and Enantioselective Hydroformylation of Trisubstituted Cyclopropenes: Access to Chiral Quaternary Cyclopropanes”为题发表在Nature Communications上 （https://www.nature.com/articles/s41467-024-50689-z）。
研究背景
过渡金属催化的不对称氢甲酰化（AHF）是一种原子经济性极高且环保的方法，用于高效合成增值手性醛。自1993年Takaya和Nozaki报道了具有里程碑意义的手性配体Binaphos以来，诸如Chiraphite、Bis-diazaphos、Ph-BPE、Yanphos、Bobphos、Bettiphos等多种双膦配体已被成功且广泛应用于单取代、1,2-和1,1-二取代烯烃的AHF反应，显著提高了相应醛的区域选择性和对映选择性（见图1a）。然而，由于反应活性和选择性方面存在挑战，很少报道空间失活的三取代烯烃的AHF反应。此前，张绪穆课题组首次报道了使用(R,S)-DTBM-Yanphos配体催化环丙基官能化三取代烯烃的铑催化AHF反应（见图1b）。根据Keulemans规则，在不对称氢甲酰化反应中，醛基会倾向于加成在烯烃中取代基较少的一侧，而不是加成到叔碳原子上，因此，通过不对称氢甲酰化构建季碳手性醛是该领域极具挑战性的课题。
图1. 不对称氢甲酰化研究进展
手性环丙烷是制药和天然产物中广泛存在的重要结构基元，同时在有机合成和材料科学中也作为多功能的构建块被广泛应用。在过去的几十年里，Simmons-Smith环丙烷化，过渡金属催化的重氮烷烃分解，Michael引发的闭环，酶促方法，非手性环丙烯的加氢官能化，等被记录用于制备手性1,2-二取代、1,2,3-三取代和1,1,2,3-四取代的环丙烷（见图2）。然而，高效不对称合成手性季1,1,2,2-四取代环丙烷的方法有限，这些环丙烷是高度应变的环丙烷，在医学研究中具有潜在的应用前景。一些具有代表性的生物活性分子如图2所示，包括Isovelleral和聚集蛋白激酶抑制剂，FASN和LRRK2。因此，开发一种通用且高效的催化方法以合成手性四取代环丙烷仍然是一个挑战。
图 2. 含手性三元环骨架的药物分子
结果讨论
作者最初研究了多种常见的手性双膦配体（图3）在三取代环丙烯1a的AHF反应中的表现。值得注意的是，他们课题组之前设计的、易于合成的Bisdiazaphos变体L1，因其含有立体阻碍明确的手性环境，展示了极高的化学选择性、区域选择性和对映选择性，最终以高产率和优异的对映选择性（rr > 20:1, 99% ee）获得了所需的醛2a。
图3.不对称氢甲酰化反应配体筛选
在获得优化的反应条件后，作者开始研究这种不对称催化方法的官能团耐受性和普适性。如图4所示，大多数情况下，含有季碳立体中心的四取代环丙烷能够以高产率和优异的对映选择性（ee）得到，这揭示了L1配体在控制化学选择性、区域选择性和对映选择性方面的独特性能。重要的是，除了芳香取代基外，带有烷基取代基的底物，即便没有通过π稳定效应获得固有的区域选择性控制，仍然能够生成对应的手性季碳产物，具有良好到优异的对映选择性和实用的区域选择性（2s-2x’），而非通常电子和立体上更有利的直链醛。
图 4. 不对称氢甲酰化反应的底物普适性考察
接下来，作者对反应选择性的来源进行了分析（图5）。在不对称氢甲酰化反应中，烯烃对Rh-氢的迁移插入是选择性的决定步骤。在该反应中，由于底物上两个R基或烯烃上的芳基与配体的排斥作用，会使得I和III这两种迁移插入方式能量较高，而模型II中，底物可以很快的嵌入手性口袋，是最有利反应进行的配位方式。印度理工大学的Sunoj教授对该反应进行了DFT计算，计算结果与实验结果高度吻合，很好的解释了选择性的来源。
图5. 反应模型分析与DFT计算
基于上述结果，当烯烃远端的两个取代基不同时，可能会发生动力学拆分的过程。作者合成了一个含有芳基和酯基的外消旋底物1ab进行试验，顺利地得到了具有两个相邻手性季碳中心的环丙烷，回收的另一个构型的手性环丙烯也有良好的对映选择性。在最优条件下，实现了一系列含有连续两个手性季碳中心的环丙烷类化合物的构建。
图 6. 动力学拆分构建含有相邻手性季碳醛的环丙烷化合物
图7. 克级反应及衍生化反应
为了展示该方法的实际合成应用，作者在0.2 mol%的催化剂存在下进行了1o的放大反应，成功以高产率获得了手性环丙烷2o（图7）。通过Wittig反应检测对映选择性，并以高产率得到了相应的α,β-不饱和酯5。当手性醛2o与LiAlH4反应时，所有酯基和甲酰基都被还原，生成了手性三醇6，产率中等。甲酰基也可以以高产率和优异的对映选择性转化为手性酸7。使用NaBH3CN作为还原剂时，还原/内酯化和还原胺化/内酰胺化反应顺利进行，分别生成了相应的内酯8和内酰胺9，同时保持了原有的对映选择性。
总结
南方科技大学张绪穆、李秀秀团队报道了一种通过铑催化的高化学选择性、区域选择性和对映选择性氢甲酰化反应，制备含手性季碳环丙烷的高效简便方法。这种方法通过使用简单的L1配体，可以有效抑制副反应，并获得理想的活性和选择性。该方法表现出良好的底物兼容性和出色的立体控制，能够以高产率和优异的对映选择性制备所需分子。放大反应和后续转化展示了该方法在有机合成化学中的实际应用价值。该工作发表在Nature Communications上，南方科技大学张绪穆讲习教授、李秀秀助理教授和印度孟买理工学院Raghavan B. Sunoj为共同通讯作者，南方科技大学博士后李帅龙和博士生张德泉为共同第一作者。该项工作得到国家科技部重点研发计划的经费支持。
文献信息
1. Li, S.#, Zhang, D.#, Purushothaman, A., Lv, H., Shilpa, S., Sunoj, R. B.*, Li, X.*, Zhang, X. *(2024). Chemo-, regio-and enantioselective hydroformylation of trisubstituted cyclopropenes: access to chiral quaternary cyclopropanes. Nature Communications, 15(1), 6377.