南方科技大学张绪穆：疫情对原料药工艺研究和生产的影响

 

摘要：国际e健康产业联盟科研顾问、南方科技大学生物医药研究院院长张绪穆亲临分享疫情对原料药工艺研究和生产的影响，携手创业者和投资人共破危局。

 

原料药在医药产业链中处于上游，是保障药品供应、满足人民用药需求的基础。我国在经过多年的发展下已成为全球较大的原料药生产国之一，形成了较完整的工业体系，但在特色原料药等方面竞争力还比较弱。在此次疫情影响下，原料药供应受到了极大的冲击，对我国原料药的出口也造成了负面的影响。疫情过后，原料药市场会发生哪些变化？原料药的研究和生产会有哪些新的工艺和模式出现？原料药在疫情后会出现哪些创新和突破？

 

在第一路演携手国际e健康产业联盟举办的“变局2020，激荡与展望”直播公开课中，国际e健康产业联盟科研顾问、南方科技大学生物医药研究院院长张绪穆亲临直播间分享疫情对原料药工艺研究和生产的影响，邀您参与，共破危机。

 

新形势下，我国化学制药行业的挑战

 

课程开始，张绪穆介绍了手性催化工业化的应用以及对疫情之后的原料药合成线路和工艺的思考。他介绍，2019年我国原料药出口已经迈入了千亿吨级的门槛，比之前增长了8.8%。中国在国际制药行业里面，特别是原料药要从印度进口，制剂是印度做的，实际上原料药还是中国生产，面对这些形势，中国要如何加强原料药的化学工艺？

 

张绪穆表示，自己特别重视药物绿色合成领域，多年的产学研经历，张绪穆在做药物绿色合成方面积累了相当丰富的经验，也从事过药物绿色合成方面相关的创新创业活动。早在苏州的时候就创建了凯瑞斯德公司，2008年之后的几年融了好几个亿的资金后，完成了20多个手性药物合成的工业过程，2018-2019财年形成几亿元的销售额。公司主要以做关键的手性中间体以及原料药，目前在手性技术方面已经形成关键的核心竞争力，能够大幅降低原料药的生产成本。

 

中国化学制药行业目前发展的市场大概在4000多亿人民币，而原料药的市场可能在将近6000亿人民币。张绪穆认为，这是一个10000亿的大行业。中国的原料药出口在世界排名第一。讲到药物，行业里经常讲到的是创新药和仿制药。

 

张绪穆介绍，一般人会认为仿制药可能跟原厂的药没有一样的效果，但实际上，仿制药与原厂药的原料一模一样，通过一致性评价的产品有同样的特性，我们通常把它叫做通用名药。国家鼓励创新，事实上把仿制药称之为仿制是不太合适的。讲到仿制药的时候，大部分人会觉得这个产品技术比较低，其实并不是这样，所以用通用名药是一个比较好的叫法。

 

通用名药为什么重要？一般来说，许多药经过了20年的专利期过期之后，这个药本身的化合物专利已经过期，大家都可以生产它。当达到一致性评价后，通用名药就可以被广泛的用到医院。从2012-2017年全球市场的来看，通用名药的增长非常快。不管是在发达国家还是新兴市场国家，尤其在中国，通用名药的占比非常高，药物的生产和制备对人类发展的影响非常大。

 

2016年，通用名药在中国市场达到4000多亿美金，药物的使用让人们的寿命增长了30岁以上。非洲国家人均寿命在50多岁，但是发达国家大多在80岁左右，据统计，世界上15%的富人消耗了91%的药品。剩下85%的人群消耗的药品不到9%。张绪穆认为，中国要想成为制药大强国，必须要抓住药物绿色合成这个关键环节。

 

不对称催化是手性化学的未来

 

随后，张绪穆介绍了世界制药体系的金字塔型体系。一般来讲，特别研发出一个专利药要花百亿人民币，一般是26亿美金才能做出一个完整的世界型专利的新药。在美国，日本，以色列等等国家做的仿制药在规范市场是首仿。中国和印度在特色原料药和大众原料药上贡献大。

 

讲到制药行业的产业链和毛利率，原创的新药肯定高风险高回报，有技术壁垒的毛利率就比较高，如果是一般的中间体，大众的原料药毛利就不是很高，这是制药行业的基本状况。

在制药过程中，一旦有好的路线，要关注它的保护，因为会有20年的保护，对于仿制药厂来讲非常重要。张绪穆介绍了专利的重要性，不能侵犯别人的知识产权。

 

催化剂是通向成功的桥梁，手性药物是事关国计民生的健康领域，也是产业的核心竞争力。手性广泛存在于药物分子中，目前手性科学的研究，是解决制药在新形式下卡脖子问题的一个关键技术，像其他的化学反应一样，一定要解决催化剂的效率和选择性问题。

 

张绪穆表示，其实药物绿色合成技术是更高境界的合成研究，合成步骤长的不行、产率低不行、不能放大的也行不通、设计成本高的也不行，没有催化剂更过不去，既不环保又不安全也不行，综合这些因素对原料药的方方面面都有重大影响。从环保的角度来讲，做一公斤的药品常常要产生百公斤的废料，目前精细化工、医药是环境污染最严重的一个行业。

 

如何面对这些问题？张绪穆认为，药物绿色合成这种卡脖子的关键技术领域要有知识产权，我们要走高质量、低成本、低污染，安全的路线。生物医药是民之所需、立国之本，关键的核心技术是要不来、买不来、讨不来的，尤其要在卡脖子的地方下功夫，这是科学工作者需要关注的。

 

另外，张绪穆介绍，百万转化数的催化剂就能做万吨级产品。不对称催化领域里面的转化数是一个催化剂，一万转化数的催化剂转百吨级的产品；如果能发明一些百万转化数的催化剂，这是一个有意义的创造，也是一个工业的需求，超高效的催化剂是能够制造万吨级产品的。

 

如何实现这些东西？张绪穆认为，每一个好的化学家都有他自己关注的元素周期表，自己课题组特别注意磷化学，手性膦化学和金属的结合。

 

医药行业高质量低成本的发展路线

 

随后，张绪穆分享了自己的专利，有了催化剂和配体，理论上文章好写，但是关键是要把催化剂应用贴在实际工艺上，就要把催化剂能做成公斤级的、十几公斤级，这是一大难点。很多技术经过了十多年的研究，最后仅仅能够合成克级的量，所以保证实用催化剂基本配体的来源非常重要。

 

传统做手性分子的方法很多是利用拆分的策略，这个过程中有原料的损耗，有废料产生，还有溶剂消耗。我们直接合成手性药物，有创新的工艺和中国的市场，竞争力就强很多，我们做药不光是为了挣钱，也是要对人类的一个关怀。比如说度鲁特韦，现在目前是一个非常好的口服抗艾滋病的药，2017年一年销售签订就是56亿美金，其中关键的一个中间体是手性氨基醇，我们提供了超过50吨一年。有了这个关键中间体，HIV的药就比较便宜，世界卫生组织可能还希望更便宜一点，就可以让上千万的HIV病人能用这个药。

 

张绪穆举例，糖尿病是一个很大的疾病，中国的糖尿病人超过一亿人，全世界超过四亿，目前治疗糖尿病的主要药物之一是西他列汀，现在催化剂的效率，一公斤催化剂可以生产五吨多西他列汀中间体，每年的生产量超过50吨，超过90%以上的仿制药厂也在用我们这条路线，所以，未来需要能够生产几百吨的这个产品。

 

张绪穆总结说，自己团队平台技术今后要针对很多药厂进行对接，他们是在依折麦布、孟鲁斯特、苯福林、沙库必曲、贝那普利等化合物上做出非常有竞争力的合成路线。这些手性药中间体的合成，如果有原始创新的技术，从0到1开始去突破的话，希望把这些技术放到中国的制药市场试验中来。他强调，原料药的合成共性技术事关国计民生的健康领域，也事关一个产业的核心竞争力，希望跟众多的厂商一起合作，集中力量解决好这些共性关键技术的发展和应用。

 

据张绪穆介绍，南方科技大学的高通量筛选平台，通过大量数据的取例和分析，可以加快发现催化剂，加快转化的速度。在大数据、人工智能的时代，张绪穆表示，希望通过高通量筛选和人工智能的结合，在催化剂的筛选、设计上面有飞跃，把手性工具箱结合到理论和实验中，将来会有更多、更快、更好的结果。

 

最后，张绪穆总结，科学技术在不断地向前发展，我国的医药行业有巨大的需求，在新的市场形势下，行业应该更重视这些有核心竞争力的工艺的开发，这样就能够找到有自主知识产权的、绿色、安全、环保、高质量低成本的路线。

 

 

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