1300万转化数负阴离子催化剂不对称氢化及尼古丁合成
羰基化合物的不对称还原在有机合成和制造高价值大宗精细化学品、药物和材料方面发挥着重要作用。在超万吨的手性化合物需求以及工业生产背景下，开发高对映体选择性和高转化数（TONs）的实用催化剂用于不对称氢化反应及其工业化应用具有重要意义。
催化氢化反应机理分为内球模型催化循环机理和外球模型催化循环机理，与具有内球模型机理的代表性加氢催化剂相比，外球模型机理的催化剂可以避免底物与金属中心的接触，从而具有更好的反应活性，例如Noyori的Ru-双膦二胺体系和周其林团队的Ir-PNN催化体系以及其他通过NH/MH双官能团机理的催化体系均为非常高效的外球模型机理催化体系（图1A）。值得一提的是，周其林团队的Ir-PNN三齿配体催化剂在苯乙酮氢化中，在保证优秀的对映选择性（98% ee）的同时获得了创纪录的4 550 000 转化数（TON）。
近日，南方科技大学张绪穆教授团队和清华大学李隽教授团队报道了一种含有四齿PNNO配体的铱金属负阴离子催化剂，它在超高选择性下提供了前所未有的高达1300万转化数（TON），每秒224次转化，活性足以与生物催化剂相媲美（>99% ee，13 425 000 TON和224 s-1 TOF，图1B）。与传统的NH/MH双功能催化剂相比，基于简单且易于制备（公斤级合成）的配体f-phamidol，与金属铱反应所得的负阴离子催化剂具有显著提升的给氢能力，也提出了新的ONa/MH双功能机理。
图1 A）用于酮不对称氢化的最优异的中性Noyori型催化剂。B）超高效阴离子Ir催化剂用于（含氮）酮的不对称氢化。
作者在S/C = 2,000,000下对氢化反应条件进行优化，确认好最优条件后开始在S/C = 5,000,000到S/C = 15,380,000下进行高TON实验，最终取得13,425,000 TON，ee为99%。此外该催化体系对苯基氨基酮底物不对称氢化能取得970,000 TON和>99% ee，对于催化困难的碱性吡啶氨基酮底物也能取得1,000,000 TON和>99% ee（图2A）。该团队将该负阴离子催化剂用于尼古丁的工业放大合成，在S/C = 100,000下，500 kg底物氢化反应4.5小时可以取得99.7%转化率和98.7% ee的手性氨基醇，通过该路线目前共生产了40吨单一手性得尼古丁产品（图2B）。
图2 A）苯乙酮和氨基酮的超高TON实验。B）S4中间体不对称加氢的工艺参数。C）尼古丁不对称氢化工艺示意图。
作者先将金属与配体进行原位络合，再转入氢化釜中进行加氢操作，得到加氢产物Ir-precatalyst，在加氢操作同时加入过量碱，得到anionic Ir-catalyst活性物种。通过HRMS, NMR, IR, Raman, XRD, DFT和催化数据证明，anionic Ir-catalyst活性物种为双钠盐负阴离子催化剂D。（图3）
图3 Ir-precatalyst转变为anionic Ir-catalyst活性物种
基于anionic Ir-catalyst活性物种D，作者考察了苯乙酮加氢转化为苯乙醇产物的可能催化反应路径。计算结果表明，催化循环为O-Na参与的反应路径能垒更低，说明O-Na基团在催化反应中起到关键作用。配体控制实验也证明当O-H被甲基保护后反应影响程度大于N-H被甲基保护。并且，得到R构型苯乙醇产物的过渡态能垒更低，这与实际得到R构型苯乙醇产物相符合。（图4）
双负阴离子催化剂的高催化活性主要来源于负阴离子的引入。四齿配体尤其是负阴离子的配位推高了Ir金属中心的5d轨道能级，进而使得Ir-H的成键/非键轨道中的氢的1s轨道成分增加，氢上的电子密度增高，导致催化剂具有较高的负氢转移能力，催化加氢活性增强。
图4 DFT计算的可能反应机理
这一成果近期发表在Nature Communications上，文章的通讯作者为张绪穆教授，李隽教授，白绍涛研究员，稂琪伟博士。第一作者是南方科技大学博士研究生尹聪聪和研究助理教授蒋亚飞。
论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-39375-8
A 13-Million Turnover-Number Anionic Ir-Catalyst for a Selective Industrial Route to Chiral Nicotine.
Congcong Yin,† Ya-Fei Jiang,† Fanping Huang, Cong-Qiao Xu, Yingmin Pan, Shuang Gao, Gen-Qiang Chen, Xiaobing Ding, Shao-Tao Bai, * Qiwei Lang, *Jun Li, *and Xumu Zhang*
Nat. Commun. 14, 3718 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39375-8
张绪穆课题组简介：https://www.x-mol.com/groups/zhang_xumu
李隽课题组简介：https://www.chem.tsinghua.edu.cn/info/1095/2230.htm
白绍涛课题组简介：https://newsletter.x-mol.com/groups/CCNCE/people/47890
科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？
A：我们的研究兴趣是研究开发可用于工业生产的超高效不对称氢化反应催化剂。传统的化学计量还原剂，如NaBH4和LiAlH4，从它们的前身，即中性B2H6和HAl(iBu)2转化为负阴离子化合物NaBH4和LiAlH4，其还原活性大大提升。因此我们设想将中性的含金属负氢催化剂做成相应的负阴离子催化剂，其给氢能力能否大大提升？因此基于简单且易于制备（公斤级合成）的配体f-phamidol，与金属铱反应所得的负阴离子催化剂，在氢化反应中确实具有显著提升的给氢能力。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？
A：本项研究最大的挑战是在S/C超过千万时，催化剂含量小于0.1 ppm，氢化反应的影响因素如：底物纯度及用量、催化剂的制备方法及催化剂浓度、碱的用量、溶剂的用量、反应温度、反应压力与时间、直接购买试剂的不同品牌及批次等均有很大影响，因此需要反复尝试优化，确定好最佳条件再进行超高TON实验方能成功。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？
A：通过我们的合成方法，可以对手性尼古丁进行工业放大合成，通过与制药企业合作目前已生产吨级高光学纯的尼古丁产品。我们的催化体系对酮的不对称氢化具有很好的反应活性及对映选择性控制，对不同官能团具有很好的兼容性，因此含有手性醇骨架的药物中间体合成都可以尝试我们的催化体系，在制药企业中将应用广泛。并且我们相信这项研究成果将会启发开发用于生产化学品、燃料和材料的其他超高效均相阴离子催化剂。