自组装研究的焦点之一是精确控制自组装途径，选择性地生成目标分子。trans-1, 2-环己二胺含有两个氨基单元，且氨基呈60°夹角。多数情况下，当trans-1, 2-环己二胺用作双氨基结构单元合成大环时，这个角度有利于形成三角形产物。近期，李昊团队合成了一个带有中心二苯并噻吩片段的略微弯曲的四甲酰基前体，其中3, 7位被两个间邻苯二醛单元官能化，作者观察到，当前体的浓度相对较高时，将这种四甲酰基结构单元与trans-1, 2-环己二胺结合会产生一个不同于常见三角形管的四边形管。
图1. 三角形管（左）和四边形管（右）
作者通过Suzuki偶联（图2）合成了一个四甲酰基前体1，该前体1不溶于常见的有机溶剂，因此，作者直接将其用于下一步的自组装，用1.0当量的1 (4.48 mg)和2.4当量的R-CHDA (2.74 mg)，在CF3COOD催化下室温反应，记录1H NMR谱（图3A），发现产物有高度对称的结构。在质谱中观察到一个分子离子峰(m/ z = 1813.8055)，对应于由1.0和2.0当量R-CHDA组成的分子管R-2。
图2. 前体1的结构式，三角形分子管R-2、S-2、RS-2和四边形分子管R-3、S-3
作者研究了前体浓度对自组装结果的影响。将反应混合物浓度提高至原来的20倍。产物用1H NMR谱表征(图3B)，表明形成了除R-2外的另一种高度对称的纯产物。质谱显示出一个分子离子峰(m/z = 2418.0715)，对应于[4+8]分子管R-3。他们还记录了滤液的1H NMR谱，显示了两组共振，对应于R-2和R-3以1:3的比例混合。显然，在较高的浓度下，R-3是主要产物。
将R-CHDA换成S-CHDA作为氨基前体用类似的方法得到R-2和R-3的对映体S-2和S-3。当R-CHDA和S-CHDA的外消旋混合物进行自组装时，在相对较低的浓度下，中介体分子管RS-2为主要产物。1H NMR谱(图3C)和质谱分析证实了RS-2的形成。增加前体即外消旋反式CHDA和1的浓度时 ，溶液中唯一可观察到的加合物是四边形管S-3和R-3的外消旋混合物。在酸性条件下，将RS-2溶液从0.33 mM浓缩到6.6 mM，也生成了S-3和R-3的外消旋混合物，表明这些管的形成受热力学控制。R-3/S-3的形成很少见。与R- 2/S-2相比，R-3/ S-3包含更多的构建块。CHDA前体有两个呈60°角的C- N键，这有利于形成三角形的分子。相比之下，R-3/S-3具有四边形，在双氨基前体中呈90° 角。6.1 ppm处观察到，这表明R- 3中的质子c发生了0.6 ppm的更大的高场移动（图3A, B）。与R-2相比，R-3中的质子c经历了更强的屏蔽磁环境，表明质子c与R-3中相邻的二苯并噻吩部分之间存在更强的分子内C-H··π相互作用。这些较强的分子内驱动力使其生成了四边形管。
图3 . A）R-2 B）R-3和C）RS-2的部分1H NMR (600 MHz, CDCl3, 298 K) 谱。
作者通过将甲基叔丁基醚缓慢扩散到相应的氯仿溶液中，获得了R-3、S-3和S-2的衍射级单晶（图4）。固态中，R-3和S-3的骨架是互为镜像的。约2.7 Å可清楚地观察到二苯并噻吩中的质子与相邻的π电子部分之间的相互作用，证实了C- H···π相互作用的发生。这与前面提到的1溶液1H NMR谱结果一致。三角形管S-2在固体状态下具有两个共形体。S-2框架中的每个二苯并噻吩都可以向内或向外弯曲，形成两个构象，分别为S-2-i和S-2-o。共形体S-2- i具有凹腔，其C-H··· π相互作用的方式与四边形的S-3相似。S-2-i中对应的密切接触量约为2.8 Å，比S-3中的略长（2.7 Å）。这表明S-2- i中的C-H···π相互作用相对弱于S-3。另一构象S-2-o具有凸腔，其中每个二苯并噻吩向外弯曲。这种构象提供了三个二苯并噻吩单元之间的较大距离，防止了分子内C-H··· π相互作用的发生。S-2-i和S-2-o两种构象在1H NMR的时间尺度上在溶液中发生快速交换，从观测推断只观察到一组共振。在固体状态下，每个S-2-o与两个S-2-i进行窗口到窗口的填充，形成S-2- / S-2-o / S-2-i三聚体。不同于库珀的体系，窗口到窗口的填充只发生在外消旋混合物中的对映三聚体之间，S-2中的混合和匹配填充发生在同手性分子管的不同构象之间。
图4 . A）3（包括两种对映异构体），B）S-2的单晶X射线衍射结构。N: 蓝色; C: 灰色; S: 黄色; R-CHDA: 红色; S-CHDA: 紫罗兰色
为进一步探究在较高浓度下四边形管S-3和R-3的产生机制，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图5）。结果表明，由于S-2-i结构存在分子内的C-H···π相互作用，而S-2-o的构象则不存在这种相互作用，因此S-2-i构象的自由能比S-2-o构象低6.3 kcal/mol。作者比较了四种等效S-2- i和三种等效S-3的自由能，理论计算表明，与3.0当量的S-3相比，4.0当量的S-2- i的生成速率为14.6 kcal/mol。说明在较低的浓度(1 mM)下，S-2作为主要产物产生。然而，由于S-3三角形管中缺乏分子内驱动力，所以与3.0当量的S-3相比，4.0当量的S-2-o在10.6 kcal/mol的条件下更难形成，解释了为什么在较高浓度下平衡从S-2转移到S-3。此外，DFT计算表明，RS-2的自由能比S-2-i低3.5 kcal/mol，所以等量的R-2和S-2混合会产生纯净的中介态RS-2。
图5. 分子管优化结构的自由能差（ΔG）。N: 蓝色; C: 灰色; S: 黄色; R-CHDA: 红色; S-CHDA: 紫罗兰色
他们还研究了S-2/ R-2和S-3/ R-3的光学活性（图6）。S-2 / R-2和S-3 / R-3的紫外吸收和发射光谱非常相似，吸收带主要集中在240 nm和310 nm（图6A），而发射带集中在380 nm（图6C, D）。由于它们的显色基团相同，所以三角形管和四边形管的吸收光谱和发射光谱的相似性是可以预知的。对比发现，它们的CD光谱在260 nm和300 nm之间存在显著差异，表明S-2 / R-2和S-3 / R-3的三维结构存在差异。S-2和S-3都表现出正圆偏振发光（CPL）信号，而R-2和R-3表现出负圆偏振发光信号。测得S-2 / R-2和S-3 / R-3的最大glum绝对值在1´10-3左右。
图6. A) 2的紫外光谱和CD光谱(1×10-4 M, CHCl3, 298 K); B) 3的紫外光谱和CD光谱(1×10-4M, CHCl3, 298 K); C) 3的FL和CPL光谱(1×10-4M，CHCl3，298 K，λex = 310 nm); D) 4的FL和CPL光谱(1×10-4M，CHCl3，298 K，λex = 310nm)。
综上所述，在较高的前体浓度下，通过略微弯曲的四甲酰基配体和对映体trans-CHDA的缩合，以高产量自组装了一个不太可能出现的四边形管，而在较低的浓度下，三角形管为主要产物。当外消旋trans-CHDA用于低浓度和高浓度的自组装时，分别产生三角形管和四边形管的外消旋产物。这项工作为化学家们提供了灵感，通过精确控制分子内力来实现那些在热力学上不稳定分子的自组装。
文献解读学生：侯冰晗 校稿：徐尤智
文献来源：Chenqi Ge, Ze Cao, Tinglong Feng, Yating Wu, Mingrui Xiao, Hua Tang, Kun Wang, Linjun Wang, Hao Li. Self-Assembly of an Unlikely Occurring Quadrangular Tube by Modulating Intramolecular Forces. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202411401.