同分异构在化学中无处不在，在有机化学中经常观察到具有相同分子式的物质具有不同的原子序列(结构同分异构)或空间排列(立体同分异构)。同分异构体在酶催化、生物信号、分子开关、和生物作用方式等多种化学过程中发挥着重要作用。异构化还可能导致物质具有完全不同的物理和化学性质。共价有机笼是一类离散的多孔结构，由共价相互作用连接的有机单体制成可接近的空腔，其具有许多潜在的应用前景。本文中，作者展示了手性共价有机笼的结构异构性，并使其具有对映选择性催化性能。
作者合成了具有完全不同拓扑和几何形状的手性[4+8]有机笼的结构异构体 (图1)。前驱体M1与(1S,2S)或(1R,2R)-CHDA的亚胺缩合形成了两个结构同分异构体[4+8]笼，PN-1和PN-2。PN-1具有前所未有的Johnson-type J结构，而PN-2具有四方棱柱结构。接着通过用NaBH4还原笼中的亚胺键，得到了化学稳定性增强的两种胺键笼异构体PN-1R和PN-2R。
图1. [4+8] 有机笼状异构体的合成
PN-1的1H NMR显示出一组单体共振，表示形成了一个离散且高度对称的有机组装体(图2a)。而PN-2显示出不止一组单体共振（图2b），这意味着结构扭曲，可能是由于PN-2孔内外的双氢非那嗪核引起的。在所有情况下，质子信号都非常明显，这意味着形成了离散的有机笼，而不是低聚物。此外，PN-1和PN-2单体醛质子信号消失，PN-1在8.43和8.26 ppm和PN-2在8.45、8.44、8.40、8.38和7.95 ppm处出现亚胺键的特征峰，进一步证实了有机笼的形成。
图2. (a) M1、PN-1和PN-1R的部分1H NMR谱(CD2Cl2，298 K)。(b) M1、PN-2和PN-2R的部分1H NMR谱(CD2Cl2，298 K)。
PN-1和PN-2是结构异构体，它们均由4个M1和8个CHDA单体组成，通过16个亚胺键以不同的方式连接在一起，形成不同的分子骨架。研究发现PN-1在不同的溶剂中能够长出了两种不同的晶体，在NMP和1,4-二氧六环的混合溶剂中，PN-1样品结晶得到PN-1α的细长十二面体晶体，而在DMF和THF溶剂混合物中，PN-1结晶得到了适合衍射的PN-1β的六角形晶体。PN-2从DMF和邻二tolu.溶剂混合物中结晶得到块状晶体。PN-2的衍射研究显示形成了一个[4+8]手性管状笼（图3）。
图3. PN-1α、PN-1β和PN-2的单晶x射线结构
由于PN-1，PN-2，PN-1R和PN-2R中有手性胺的存在，为了验证这些有机笼是否手性特性，作者在CHCl3中的CD谱中观察到了彼此的镜像图像，证明了PN-1，PN-2，PN-1R和PN-2R均具有手性（图4）。作者推测这类手性有机笼在催化不对称反应中具有潜在的应用前景。
图4. CHCl3中笼状对映体的CD光谱
PN-1R和PN-2R可以通过Ni(II)离子对笼中的手性二胺基进行合成修饰（图5），修饰后可作为2-乙酰氮杂环烯对硝基烯迈克尔加成反应的催化剂也具有手性，记为 (S)-1R/2R-Ni ， (R)-1R/2R-Ni 。 (S)-1R-Ni 和 (R)-1R-Ni 由于其手性中心的不同，会导致催化反应生成的对映异构体比例不同。实验中，使用 (S)-1R-Ni 作为催化剂时，主要生成了S对映体的产物，而使用 (R)-1R-Ni 作为催化剂时，则主要生成了R对映体的产物。
图5. PN-1R和PN-2R修饰后示意图。
PN-1R和PN-2R在结合Ni(II)离子后，也表现出不同的催化活性和对映选择性。通过实验对比PN-2R的对映选择性和反应性均优于PN-1R（图6），可能是因为具有PN-2R较大的空腔和窗口，能够更有效地集中反应物，从而提供了更高的对映选择性和反应活性。
图6. PN-1R和PN-2R作为催化剂在不对称Michael加成反应中的应用范围。
作者通过一些DFT计算，例如：相对稳定性的计算；Michael加成反应的对映选择性；过渡态的确认：优化结构和能量分析。证明了手性有机笼催化剂的结构稳定性，预测了其对映选择性、并阐释了催化反应机理。
综上所述，本文通过精心设计的合成策略和深入的理论研究，揭示了手性共价有机笼在不对称催化反应中的显著性能，特别是PN-2R表现出的高催化活性和对映选择性为未来的催化剂设计提供了新思路。DFT计算和一系列表征技术的应用，不仅验证了有机笼的结构和稳定性，也阐释了其催化机制，为超分子化学和不对称合成领域的发展贡献了宝贵的知识和经验。
文献解读学生: 禹亚兵 校稿：徐尤智
文献来源：Kaixuan Wang, Xianhui Tang, Bai Amutha Anjali, Jinqiao Dong, Jianwen Jiang,* Yan Liu,* and Yong Cui*.Chiral Covalent Organic Cages: Structural Isomerism an Enantioselective Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 6638–6651.