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创新点

福建医科大学孟超肝胆医院刘小龙教授、刘景丰教授与福州大学化学学院杨黄浩教授合作开发一种高效的肿瘤新生抗原的胞质递送策略，并联合免疫检查点抑制剂αPD1，显著增强CD8+T淋巴细胞对肝癌实体肿瘤的抗肿瘤免疫治疗疗效，延长小鼠无瘤生存期。

关键词

肿瘤新生抗原，胞质递送，免疫检查点，免疫治疗

肿瘤疫苗是现今国内外快速发展的新一代个性化、精准化肿瘤免疫治疗方法。其作用原理：在皮下注射基于病人肿瘤组织与正常组织的差异化表达蛋白（抗原）。这些抗原会被体内抗原提呈细胞（APCs）摄取并在细胞内被蛋白酶体降解为小肽段，进而被抗原加工转运体（TAP）转运至内质网腔和新合成的主要组织相容性复合体（MHC-I）结合；最终通过高尔基体转运至细胞膜上，被免疫T细胞识别，促使T细胞激活与增殖，进而浸润至肿瘤部位，特异性地识别与杀伤表达该蛋白（抗原）的肿瘤细胞。这些肿瘤抗原是来源于肿瘤细胞因基因突变累积产生的一些特异存在于肿瘤细胞中（正常细胞中不表达或表达量较低）的可引发免疫系统特异激活的抗原物质，可分为肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens，TAAs)和肿瘤特异性抗原(tumor specific antigens，TSAs) 。而相较于肿瘤相关抗原（TAAs）, TSAs是仅存在肿瘤细胞而不表达于正常细胞的特异性抗原，而基于TSAs疫苗的抗肿瘤免疫治疗具备毒副作用小，多靶点，免疫耐受性低等优势，是肿瘤个性化、精准化治疗理想方式。然而，国内外临床试验结果发现，TSAs疫苗在激活病人产生免疫应答过程中其激活效率仍较低，无法有效激活并诱导大量CTLs杀伤肿瘤。其主要原因在于无法有效递送TSAs抗原于APCs细胞质内，而传统策略其经胞吞-溶酶体途径进入细胞后的TSAs，会被溶酶体内的蛋白酶体过度降解，进而导致APCs对TSAs的交叉呈递效率降低，无法有效启动并激活CD8+T细胞。此外，肿瘤免疫抑制微环境也会进一步降低CD8+T淋巴细胞的免疫活性，降低抗肿瘤免疫治疗疗效。

为此，福建医科大学孟超肝胆医院刘小龙教授、刘景丰教授与福州大学化学学院杨黄浩教授合作开发一种高效的肿瘤新生抗原的胞质递送策略，并联合免疫检查点抑制剂αPD1，显著增强CD8+T淋巴细胞对肝癌实体肿瘤的抗肿瘤免疫治疗疗效，延长小鼠无瘤生存期。

与传统肿瘤疫苗相比，福州大学化学学院杨黄浩教授与福建医科大学孟超肝胆医院刘小龙教授、刘景丰教授合作开发新生抗原纳米疫苗能够通过含胍基的阳离子小分子跨膜交互递送方式，将多肽抗原直接递送于APCs细胞质内，躲避溶酶体对多肽抗原及核酸佐剂的过度降解，有效提高了多肽抗原与TLR9激动剂在胞质内的有效浓度，显著增强APCs对多肽抗原的交叉呈递作用，进而促进CD8+T淋巴细胞的启动、激活与细胞增殖，进而有效预防了接种H22肝癌细胞后的BALB/c的肿瘤生长。此外，为进一步解除肿瘤免疫抑制状态，本文联合免疫检查点抑制αPD1阻断经APCs呈递TSAs而激活后的T淋巴细胞表面的PD1受体，显著增强了CD8+T的抗肿瘤免疫功能，有效抑制H22荷瘤小鼠的肿瘤生长；同时，对治愈后的小鼠进行二次接种H22肝癌细胞，能够有效抵抗肿瘤生长，延长小鼠远期生存期至150天。该研究为增强现今临床基于新生抗原疫苗的治疗方案提出新的思路，并具备临床转化潜力。

相关结果发表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.202003504)上，文章第一作者为张达副研究员、林自国、吴名研究员。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202003504