1. 研究背景

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，晚期易发生脊柱转移。NSCLC脊柱转移瘤恶性度高、生长迅速，患者预后差，现有治疗手段效果不理想。基于抗细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）及其受体程序性死亡受体1（PD-1）的免疫检查点抑制剂是NSCLC免疫治疗的新方法，然而，文献报道及本团队临床观察发现NSCLC脊柱转移瘤患者对抗PD-1/PD-L1药物不敏感。PD-L1受脊柱局部因素影响而表达升高抵消了抗PD-1/PD-L1的治疗作用是潜在原因之一，但机制不明。同时，聚焦脊柱转移瘤免疫治疗领域的研究甚少，因此，探索NSCLC脊柱转移瘤PD-L1表达调控的潜在机制、提升抗PD-1/PD-L1治疗效果是本课题关注的焦点。

此外，由于持续的免疫抑制状态，外周免疫细胞不能被正常激活，导致肿瘤部位浸润免疫细胞少（冷肿瘤），即使抗PD-1/PD-L1起效，也没有足够的免疫细胞发挥抗肿瘤作用，因此激活外周T细胞并浸润肿瘤组织可提升抗PD-1/PD-L1的治疗作用。光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT）可通过光敏剂吸收光子能量以产生活性氧直接杀伤肿瘤细胞，同时还释放肿瘤抗原以激活T细胞免疫。利用PDT杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，增加局部T细胞浸润与激活以发挥抗肿瘤免疫效应，与抗PD-1/PD-L1可能具有协同免疫治疗作用。

2. 文章概述

上海健康医学院薛峰峰博士，复旦大学附属中山医院骨科董健教授、江立波副研究员等基于NSCLC原发、脊柱转移瘤手术标本及小鼠模型发现整合素β3（Integrin β3，β3-int）在NSCLC脊柱转移瘤显著高表达。进一步研究发现，β3-int可抑制NSCLC脊柱转移瘤的PD-L1泛素化降解，协助肿瘤细胞免疫逃逸，提示其可作用靶向免疫治疗新靶点；β3-int抑制剂RGDyK多肽可促进PD-L1降解，提示其可靶向NSCLC脊柱转移瘤，同时起类似免疫检查点阻滞剂的作用。基于此，本研究合成了表面修饰RGDyK、内部负载光敏剂锌卟啉（ZnPP）的介孔二氧化硅（MSN）纳米胶囊（ZnPP@MSN-RGDyK）：通过RGDyK特异性识别高表达β3-int的脊柱转移瘤后纳米胶囊被肿瘤细胞吞噬进入细胞内，一方面RGDyK可抑制β3-int从而下调PD-L1以解除肿瘤细胞的免疫逃逸状态；另一方面，PDT杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，增加局部T细胞激活与浸润以发挥抗肿瘤免疫效应，两者具有协同激活抗肿瘤免疫作用。

3. 图文导读

图1. ZnPP@MSN-RGDyK制备示意图及其对NSCLC脊柱转移瘤免疫治疗的生物学机制。A） 逐步合成ZnPP@MSN-RGDyK。B）T细胞受体（TCR）与人类白细胞抗原（HLA）、PD-L1与PD-1的相互作用决定了T细胞的活化：前者呈递肿瘤抗原，但后者抑制T细胞活化。在本研究中，表面修饰的RGDyK主动靶向NSCLC脊柱转移瘤中高表达的β3-int，通过抑制β3-int增强PD-L1泛素化降解。同时，内部负载的ZnPP诱导的PDT释放肿瘤抗原以促进TCR/HLA相互作用。总之ZnPP@MSN-RGDyK纳米胶囊显著激活抗肿瘤免疫、抑制了NSCLC脊柱转移的进展。

4. 结论

本研究不仅揭示了β3-int调控NSCLC脊柱转移瘤PD-L1水平的作用及机制，同时评估了β3-int作为靶向免疫治疗新靶点、MSN-RGDyK作为新型靶向载药纳米平台，在NSCLC脊柱转移瘤中的应用价值。

该项目获得国家自然科学基金（82172738, 81972508, 52103171）、上海市科委（21ZR1412300，21S11902700）等项目的资助，谨此感谢。

论文信息：