骨肉瘤（OS）是最常见的原发性骨肿瘤，在儿童、青少年和年轻人中发病率很高，探索新的治疗方法在骨肉瘤治疗领域至关重要。金属基纳米酶可以通过芬顿反应产生的羟基自由基（·OH）从而摧毁深层肿瘤细胞，这一过程被称为化学动力学疗法（CDT）。然而常规的单金属纳米酶的芬顿反应高度依赖于肿瘤微环境的低 pH 值和高 H₂O₂浓度，限制了破坏肿瘤细胞的功效。多金属纳米酶，尤其是具有级联 ROS 放大效应的铁铜基纳米酶可以利用Cu⁺的类芬顿反应克服弱酸性（pH 6-7）肿瘤微环境所带来的限制， Fe³⁺/Fe²⁺和Cu²⁺/Cu+的相互转化则可以更有效地诱导芬顿/类芬顿反应，降低了对 H₂O₂ 浓度的要求，从而大大提高了活性氧（ROS）的生成效率。

铁死亡和铜死亡是作为近年来被发现的特殊的细胞程序性死亡方式，许多报道已将它们确定为辅助治疗肿瘤的独特途径。然而，独立激活铁死亡或铜死亡途径都不足以有效地破坏肿瘤细胞。因此，将这两种途径结合起来可提高疗效。

青蒿素作为一种抗疟药物来源于传统中药，其衍生物已被现有研究报告证实可用于癌症治疗。其包含的倍半萜桥具有抗癌活性。这种化学结构可被 Fenton或类Fenton离子裂解，生成以碳为中心的自由基（·C），放大细胞内的氧化应激，这有效缓解了细胞内芬顿反应对肿瘤微环境的严格要求。然而，仅通过肿瘤细胞内的 Fe2+等离子来激活青蒿素自由基的产生效率过低，将金属离子靶向输送到肿瘤组织是将青蒿素衍生物作为治疗策略的一大挑战。

鉴于上述问题，王咸文/王元银教授团队开发了一种基于 ALG、Cu-Fe3O4 纳米团簇（NCs）和青蒿琥酯（AS，一种青蒿素衍生物）的水凝胶，用于通过细胞凋亡、铁死亡和铜死亡途径治疗骨肉瘤。ALG 可利用肿瘤内的钙离子形成原位水凝胶，包裹 NCs 和 AS 并缓慢释放。NCs在TME中具有多酶活性，可改善肿瘤的缺氧环境，形成高毒性ROS诱导细胞凋亡。此外，NCs 解离出的 Fe²⁺ 和 Cu²⁺一方面可与 AS 结合形成碳自由基，进一步放大细胞内的氧化应激，另一方面可激活细胞内的铁死亡和铜死亡途径，进一步杀伤肿瘤细胞。体内和体外实验结果表明，NCs-AS-ALG 水凝胶具有优异的抗肿瘤性能和良好的生物安全性。这种新型水凝胶具有显著的抗癌潜力，为治疗肿瘤化动力治疗提供了一种新策略。安徽医科大学博士章益群、邢江浩，华中科技大学同济医学院张霓教授为共同第一作者，安徽医科大学王咸文教授、安徽省口腔医院王元银教授为共同通讯作者。