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近年来，随着健康医疗信息化、大数据化和智能化的发展，世界范围内涌现了很多大型生物样本资源库 (Biobank)，样本量达到了数以十万甚至数以百万计。利用这些大数据信息进行建模、分析，有助于为生物医学的基础研究和临床研究提供重要的研究线索，在精准医学、复杂疾病智能诊疗等领域也具有重要的研究意义。

目前，UK Biobank数据库已面向全球研究者公开了50万研究个体的全外显子测序数据，为罕见变异位点研究提供了重要的研究资源。对于罕见变异遗传位点，由于其变异率低，传统的单个位点分析方法的统计效力较低。因此，为提高检验效能，常将特定区域内多个遗传位点加以累积，然后利用聚合检验方法评估其整体效应。韩国首尔国立大学的Seunggeun Lee等人提出的SKAT-O算法将Burden tests方法和Kernel-based方法进行优化组合，可以有效控制第一类错误率，并在多种遗传结构下都具有较高的统计效力。近年来，针对目前大型生物样本库样本量大、表型分布不平衡、样本之间具有遗传相关性等实际情况，Seunggeun Lee团队将传统的SKAT-O进一步优化，并提出SAIGE-GENE等多种分析算法。

2022年9月22日，周涠、毕文健、赵张琛等在Nature Genetics杂志上发表工作SAIGE-GENE+ improves the efficiency and accuracy of set-based rare variant association tests。基于SAIGE-GENE算法进一步提出了改进的SAIGE-GENE+算法，并利用该方法分析了UK Biobank的30种连续变量表型与141种二分类表型，找出了551个与表型具有显著相关性的基因。

SAIGE-GENE+算法具有如下特性：1) 基于混合模型，可以描述样本之间的遗传关联性；2) 支持Burden tests, SKAT与SKAT-O检验方法，因而在不同的遗传模型中都具有较好的统计效力；3) 允许用户基于不同的先验知识，比如遗传位点的功能信息，来设定多种权重以描述单个位点的重要性，同时也支持设定多个变异率的阈值；4) 采用一系列技术方法来控制第一类错误率，即使只保留变异率<0.01%的罕见变异位点且表型高度不平衡，算法仍然足够准确; 5) 将核心代码用C++进行优化，使其具备更好的运算效率与内存控制。特别的，SAIGE-GENE+算法可以在UK Biobank的RAP平台上运行，为感兴趣的研究者提供了便利的分析工具 (https://saigegit.github.io/SAIGE-doc/)。

周涠、毕文健与Zhangchen Zhao为本文的共同第一作者，周涠、毕文健与Seunggeun Lee为本文的共同通讯作者，美国Broad Institute，北京大学基础医学院与韩国首尔国立大学为本文的通讯单位。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-022-01178-w