特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种致命性肺疾病，患者确诊后生存期不足3年。更为严峻的是，仅有吡非尼酮和尼达尼布两种药物广泛用于特发性肺纤维化临床治疗，且此类药物仅能减缓但无法逆转纤维化进程。因此，发展治疗特发性肺纤维化新型药物迫在眉睫。此外，目前肺疾病的治疗主要给药方式为口服、雾化吸入、静脉注射等，药物在肺组织富集不佳也是影响治疗效果的主要因素之一。因此，发展可实现肺部选择性富集的新型药物，探究其递送和治疗机制对特发性肺纤维化患者乃至肺疾病患者具有重要意义。
近期，纳米生物界面研究组与河南大学黄永伟教授团队合作，设计和制备一类新型苝酰亚胺衍生物PDIC-DPC, 利用蛋白冠与纳米表界面分析发现该化合物与血浆蛋白形成自组装体的纳米药物，并系统研究了该化合物在肺富集机制和治疗特发性肺纤维化效应。研究表明，经尾静脉注射后，PDIC-DPC主要富集于肺组织。同吡非尼酮相比，PDIC-DPC在肺部富集峰值浓度提高了17.8倍。富集机制研究揭示，PDIC-DPC可与纤维蛋白原β链（Fgb）和玻连蛋白（Vtn）蛋白形成纳米复合物，该复合物与肺内皮细胞和肌成纤维细胞中αvβ3整合素结合，引导PDIC-DPC实现肺选择性富集。PDIC-DPC治疗肺纤维化效应结果显示，该化合物可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）表达，抑制转化生长因子-β（TGFβ）产生，逆转小鼠肺纤维化进展。与已报道数据相比，PDIC-DPC治疗后小鼠具有最小的Ashcroft评分，肺功能可恢复至正常小鼠的96%，实验期间患病小鼠存活率达100%，实现优异的治疗效果。该工作重要意义在于揭示了肺选择性富集小分子药物递送新机制，首次将苝酰亚胺衍生物用于肺纤维化治疗领域，为重大肺疾病治疗提供了理论和物质基础。相关研究工作以《Lung-Targeting Perylenediimide Nanocomposites for Efficient Therapy of Idiopathic Pulmonary Fibrosis》为题发表于国际权威期刊Nano Letters 2024 (40), 12701-12708。
图1：PDIC-DPC实现肺富集和治疗特发性肺纤维化机制图.
图2.利用蛋白冠原理所设计的PDIC-DPC分子纳米药物结构与抗肺纤维化的表界面作用机制。
该研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金等项目支持。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c04089