光动力疗法（PDT）可引起肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）并激活损伤相关分子模式（DAMPs），是诱导免疫应答的有效手段。然而，基于PDT的免疫激活作用受到肿瘤组织内细胞毒性T细胞（CTLs）的浸润程度、功能状态和多种免疫抑制性因素的限制。因此，改善肿瘤的免疫微环境对于提高抗肿瘤效果至关重要。研究发现CTLs的免疫功能与其代谢过程的动态变化密切相关：在活化T细胞中，其细胞膜上胆固醇的含量与T 细胞受体簇及免疫突触的形成密切相关；而在肿瘤细胞中，胆固醇代谢途径与其增殖、转移和侵袭相关。基于胆固醇代谢在肿瘤细胞和CTLs细胞中的关键作用，通过干预胆固醇代谢有望增强CTLs抗肿瘤免疫功能并抑制肿瘤细胞的活性，从而增强光动力-免疫治疗的的疗效。

我们制备了肿瘤基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)敏感的促肿瘤渗透纳米囊泡，通过共递送光敏分子焦脱镁叶绿素a（PPa）和胆固醇酯化酶抑制剂阿伐麦布（AVA），抑制胆固醇代谢通路，增强光动力抗肿瘤免疫治疗的疗效。相关结果于近期发表在Small Methods上。研究人员将酶敏促渗肽iRGD修饰的PPa和AVA共同包载于纳米囊泡实现多种药物分子的共输送。该纳米囊泡可通过“增强渗透与滞留（EPR）”效应被动蓄积在肿瘤组织，在肿瘤部位高表达的MMP-2作用下响应性释放iRGD，促进AVA的肿瘤深部渗透，使其更好地发挥胆固醇代谢调控作用。AVA可同时抑制CD8⁺ T细胞和肿瘤细胞中的胆固醇代谢，激活T细胞的功能，抑制肿瘤细胞的迁移，协同增强PDT的免疫激活作用和CD8⁺ T细胞功能。在B16-F10荷瘤小鼠模型中，与单独的光动力治疗相比，纳米囊泡介导的联合治疗作用显示出更优的抗肿瘤效果。该研究为通过调控胆固醇代谢通路来增强光动力的抗肿瘤免疫治疗疗效提供了新思路。