肿瘤转移是非小细胞肺癌（NSCLC）患者死亡的主要原因，临床亟需有效治疗NSCLC转移的新靶点。肿瘤乏氧微环境和浸润免疫细胞是影肿瘤转移的重要因素。作为肿瘤微环境中的主要免疫细胞，巨噬细胞和癌细胞之间的互作是肿瘤进展和转移重要驱动因素。然而，缺氧肿瘤微环境下巨噬细胞-癌细胞相互作用的机制尚未清楚。因此揭示其机制对寻找靶向巨噬细胞和癌细胞互作以改善NSCLC患者预后具有重要的研究意义。
近日，复旦大学附属肿瘤医院唐爽/宋少莉教授团队在Advanced Science杂志上发表论文Hypoxic Exosomal circPLEKHM1-Mediated Crosstalk between Tumor Cells and Macrophages Drives Lung Cancer Metastasis。该研究发现了一种缺氧诱导的外泌体circPLEKHM1，它通过将巨噬细胞极化为M2型来驱动NSCLC转移。CircPLEKHM1靶向治疗显著抑制了体内NSCLC转移。该研究揭示了癌细胞如何在缺氧肿瘤微环境中与巨噬细胞相互作用以促进转移的新机制，并强调了外泌体circPLEKHM1作为肺癌转移预后生物标志物和治疗靶点的重要性。
外泌体越来越被认为是细胞间通讯的重要介质，而乏氧肿瘤微环境中的外泌体是导致肿瘤转移的关键因素。一些富集在癌细胞外泌体中的环状RNA（circRNA），显示出作为疾病的新型生物标志物、治疗靶点的巨大潜力。然而目前对外泌体circRNA调控细胞间通讯和癌症转移的理解仍非全面。团队对非小细胞肺癌细胞释放的外泌体进行系统分析，发现乏氧诱导的外泌体circPLEKHM1通过将巨噬细胞极化为M2型来推动NSCLC的转移。值得注意的是，我们开发了一种用于SPECT/CT成像的新型125I-CD115放射性探针，证明外泌体circPLEKHM1能诱导体内巨噬细胞的M2极化。从机制上讲，外泌体circPLEKHM1促进了PABPC1-eIF4G的相互作用，从而促进了抑瘤素M受体（OSMR）的翻译，进而促使巨噬细胞M2极化，加速了癌症的转移过程。靶向circPLEKHM1的治疗显著减少了肺癌转移。综上，研究团队揭示了一种全新的circRNA介导肿瘤转移的机制，即在乏氧的肿瘤微环境中，癌细胞通过外泌体circPLEKHM1与巨噬细胞协同作用以促进肿瘤转移，并强调了外泌体circPLEKHM1作为预后生物标志物和肺癌转移治疗靶点的重要性。
复旦大学附属肿瘤医院的唐爽教授和宋少莉教授为本文的通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院核医学科的王栋梁博士和王硕尔博士为本文的共同第一作者。本研究得到了复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科、病理组织标本库以及上海健康医学院协同科研中心的大力支持。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309857
