复旦大学附属肿瘤医院唐爽/宋少莉团队合作发现68Ga-FAPI PET/CT分子影像指导下的精准靶向TGF-β联合免疫治疗新方案有效治疗转移性结直肠癌
肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因。以我国第二高发的结直肠癌为例，30%-40%的结直肠癌患者会发生转移，导致非常差的临床预后。亟需研发更有效治疗转移性结直肠癌的新方案。免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，但实体瘤对免疫治疗的响应率低。通过癌症相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)的转化生长因子受体(Transforming growth factor-β receptor，TGF-βR)抑制剂改善肿瘤微环境联合免疫治疗，在多项重要临床前实验中对多种晚期肿瘤疗效显著。然而，这种联合方案在临床试验中的效果不佳，因为全程TGF-βR抑制剂联合免疫检查点阻断剂治疗的毒副作用限制患者的药物剂量。因此，如何无创准确地预测、监测肿瘤对联合治疗的反应，进一步制定精准的TGF-β抑制剂联合免疫治疗的用药策略，对提升转移性肿瘤患者的治疗疗效至关重要。
2024年2月15日，复旦大学附属肿瘤医院唐爽/宋少莉教授团队在转化医学顶级期刊Journal of Clinical Investigation杂志上发表论文“68Ga-FAPI PET imaging monitors response to combined TGF-βR inhibition and immunotherapy in metastatic colorectal cancer”。该研究利用一种检测成纤维细胞活化蛋白的放射性分子探针68Ga-FAPI进行正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)成像，在临床试验中发现，腹膜或肝脏转移结直肠癌患者不仅肿瘤高摄取68Ga-FAPI，且68Ga-FAPI PET/CT强阳性的肿瘤浸润免疫细胞显著减少，并对PD-1免疫治疗药物响应不佳。作者分析了131名进行68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT扫描的转移性结直肠癌患者，发现无论是肝脏转移还是腹膜转移的结直肠癌患者68Ga-FAPI PET/CT的肿瘤信号均显著高于18F-FDG PET/CT。揭示68Ga-FAPI PET/CT成像在检测结直肠癌转移灶的价值，并证明肿瘤相关的成纤维细胞是转移性结直肠癌重要的治疗靶点。更重要地，转移性结直肠癌患者中，肿瘤68Ga-FAPI PET/CT 摄取SUVmax与肿瘤免疫细胞浸润呈显著负相关。且在13例接受68Ga-FAPI PET/CT扫描和免疫治疗的转移性结直肠癌患者中，11例68Ga-FAPI PET/CT SUVmax高的患者中有10例免疫治疗疗效不佳疾病进展，而2名68Ga-FAPI PET/CT SUVmax低的患者接受免疫治疗后均预后改善疾病无进展。因此，68Ga-FAPI PET/CT可用于筛选转移性结直肠癌患者中免疫治疗的潜在受益者。
团队建立了腹膜或肝脏转移性结直肠癌小鼠队列，进一步研究68Ga-FAPI-PET/CT成像在监测转移性结直肠癌对TGF-βR抑制剂联合免疫治疗（KN046，CTLA4与PD-L1双抗)响应的准确度和价值。结果发现，TGF-βR抑制剂可有效增强结直肠癌肝转移和腹膜转移小鼠的抗肿瘤免疫，增加肿瘤对免疫治疗的应答，联合免疫治疗后显著抑制甚至清除转移性结直肠癌。而68Ga-FAPI PET/CT可以通过监测TGF-βR抑制剂引起的肿瘤相关成纤维细胞的动态变化，准确评估和预测转移性结直肠癌小鼠对TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的响应。
尤为关键地，作者进一步探索在68Ga-FAPI-PET/CT分子影像助力下，如何制定既保障TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的抗肿瘤效果又能降低两药联合治疗的毒副作用的优化方案。作者发现免疫治疗前短期TGF-βR抑制剂降低肿瘤相关成纤维细胞，足以改善肿瘤免疫微环境并显著提升肿瘤免疫治疗响应。而68Ga-FAPI PET/CT成像可活体-动态-准确监测短期TGF-βR抑制剂对肿瘤相关成纤维细胞的影响，优化TGF-βR抑制剂与免疫治疗的联合用药方案，指导精准序贯治疗策略。进而提出一种68Ga-FAPI PET/CT监测下的短期TGF-βR抑制剂后序贯给予免疫治疗药物治疗转移性结直肠癌的新方案。
综上，68Ga-FAPI PET/CT分子影像可活体反映转移性结直肠癌患者的肿瘤免疫微环境，预测肿瘤对免疫治疗的疗效。68Ga-FAPI PET/CT可活体-动态-全身-准确地监测短期TGF-βR抑制剂对肿瘤相关成纤维细胞的影响，精准优化TGF-βR抑制剂与免疫治疗的联合用药方案。68Ga-FAPI PET/CT指导下的精准TGF-βR抑制剂联合免疫治疗，是提高免疫治疗疗效并降低毒副作用，将靶向抑制肿瘤相关成纤维细胞联合免疫治疗推进临床应用的关键。并推荐68Ga-FAPI 和18F-FDG PET/CT双探针分子显像用于转移性结直肠癌的临床管理。
复旦大学附属肿瘤医院的唐爽教授和宋少莉教授为本文的通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院核医学科的李可博士和刘炜医生为本文的共同第一作者。本研究得到了复旦大学附属肿瘤医院大肠外科、消化肿瘤内科、病理组织标本库的大力支持。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10866654/pdf/jci-134-170490.pdf
通讯作者介绍：
宋少莉，主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任、上海质子重离子医院核医学科主任、上海分子影像探针工程技术研究中心主任、上海市优秀技术带头人、复旦大学“十佳医务工作者”。2008年博士毕业于上海交通大学，2009-2010年美国德克萨斯州MD安德森癌症中心影像诊断系博士后。担任《肿瘤影像杂志》副主编、《中国癌症杂志》常委编委、《中华核医学与分子影像杂志》、《国际放射医学核医学杂志》编委；上海市核学会第十一届理事会常务理事、实验核医学与核药学主委；上海市医学会第十届核医学分会副主委；上海市抗癌协会肿瘤影像专委会副主委；中国核学会核医学医师分会第十届理事会常务理事；上海市抗癌协会第九届理事会理事；中国医师协会核医学分会全国委员；主持国家自然基金项目6项（含1项国家地区合作重点项目），发表SCI 论文70余篇，专利9项，商业转化专利1项。
唐爽，复旦大学附属肿瘤医院青年研究员、博士生导师、首届上海科技青年35人引领计划获得者。2009年毕业于上海交通大学医学院临床医学系，2015年获得上海交通大学医学院与美国NIH联合培养医学博士学位，2018年在美国杜克大学医学院再获临床研究硕士学位。2015-2020年先后在美国NIH和哈佛大学医学院从事博士后研究工作，获2017年美国NIH Women Scientist Advisors Award，2018年被评选为Helen Fellow by The Helen Gurley Brown Presidential Initiative。2020年9月至今任职复旦大学附属肿瘤医院。代表性学术成果发表在Journal of Clinical Investigation （2024）、Molecular Cell（2014，2018）、EMBO Journal（2017）、Trends in Endocrinology & Metabolism (2019，2021)、Cell Metabolism (2020)等国际一流学术期刊。研究方向：代谢与核医学。利用同位素标记技术融合多种分子细胞生物学方法，研究代谢和蛋白质修饰如何调节快速增殖细胞（干细胞和癌细胞）对微环境的适应性，并结合代谢分子成像技术开展肿瘤精准诊疗与监测的转化研究。唐爽教授团队长期招收优秀的博士生与博士后，欢迎对研究方向感兴趣的优秀青年联系tangshuang@fudan.edu.cn (每年名额有限，需尽早联系)。实验室网页：https://www.xmol.com/groups/tang_shuang
