创伤性脑损伤（TBI）和中风是全球死亡率升高的主要原因。TBI和脑缺血再灌注损伤（CIRI）的复杂和异质性，以及血脑屏障（BBB）的存在，阻碍了新型诊断和治疗手段的发展。临床数据显示，TBI和脑卒中的严重程度与外周血和脑损伤部位的中性粒细胞数量呈正相关。此外，中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱（NET）通过损害血运重建和血管重塑，导致更差的TBI和卒中结果。因此，靶向中性粒细胞将NET抑制剂递送至脑损伤部位并减少NET的形成，可能是治疗TBI和卒中的最佳策略。

临床数据显示，TBI和脑卒中的严重程度与外周血和脑损伤部位的中性粒细胞数量呈正相关。此外，中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱（NET）通过损害血运重建和血管重塑，导致更差的TBI和卒中结果。因此，靶向中性粒细胞将NET抑制剂递送至脑损伤部位并减少NET的形成，可能是治疗TBI和卒中的最佳策略。
2024年3月23日，浙江大学唐龙光、新加坡国立大学陈小元、高州市人民医院Mu Qingchun共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Neutrophil Targeting Platform Reduces Neutrophil Extracellular Traps for Improved Traumatic Brain Injury and Stroke Theranostics”的研究论文，该研究设计并合成了一种活性氧（ROS）响应性中性粒细胞靶向递送系统，负载肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）抑制剂GSK484，以阻止脑损伤部位NETs的形成，从而显著抑制神经炎症并改善神经功能缺损，提高了TBI和CIRI患者的存活率。该策略为开发TBI和卒中的靶向治疗诊断奠定了基础。

创伤性脑损伤（TBI）和卒中是全球致残的主要原因之一，但治疗方法有限。每年报道的TBI病例超过6000万例，并且发病率随着时间的推移而增加。TBI具有复杂的病理特征，可导致多种精神疾病。大约85%的卒中是缺血性卒中，由阻塞血管的血栓引起。目前FDA/EMA批准的TBI和急性缺血性卒中疗法受到治疗窗口狭窄、靶向性差、出血并发症等缺点的限制。继发性损伤是对原发性TBI的延迟反应，包括炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和细胞死亡。TBI或缺血性损伤后的无菌炎症反应促进了免疫细胞向脑实质的迁移和有组织浸润。最近的研究表明，浸润中性粒细胞在损伤部位释放核DNA和染色质链，这些染色质链上布满了颗粒蛋白，形成称为中性粒细胞胞外陷阱（NET）的云状结构。该过程被称为网状沉积（NETosis）。肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）是PAD酶家族的成员，通过瓜氨酸化组蛋白-3（CitH3）在NETosis中起关键作用，导致中性粒细胞染色质的浓缩和释放。研究报道缺血性疾病中PAD4活化程度增加，抑制PAD4可防止某些器官的缺血性损伤。因此，NETosis的遗传或药理学抑制可有效预防缺血性损伤和脑损伤。

近期研究表明，PAD4抑制剂可用于治疗缺血性疾病。然而，治疗试剂的半衰期短、溶解度差、生物利用度低以及代谢毒性限制了其疗效。因此，必须利用现代药剂学设计能够将药物高效递送到缺血区域的策略。由于纳米颗粒具备生物利用度增强、溶解度增加以及通过减少炎症反应增强通过血脑屏障（BBB）的神经保护作用，可以有效解决治疗试剂存在的问题。为了改善炎症部位的靶向性，中性粒细胞和中性粒细胞衍生的细胞膜已被用作药物递送载体。然而，中性粒细胞膜的大规模生产存在过程复杂、成本高昂等特点。该研究通过将能够靶向中性粒细胞的肽肉桂酰-F-(D)L-F-(D)L-F（CFLFLF）与活性氧（ROS）响应聚合物DSPE-Se-Se-PEG偶联，设计了一种纳米载体。该纳米颗粒含有GSK484，一种相对于PAD酶家族其他成员，对PAD4具有更强结合能力的抑制剂。此外，纳米颗粒外壳中的聚合物能够响应ROS发生降解。作者评估了纳米颗粒结合血流中和损伤部位中性粒细胞的能力，还评估了纳米颗粒的功效、靶向递送和GSK484释放能力。在TBI和大脑中动脉闭塞（MCAO）的小鼠模型中，该纳米颗粒显示出显著的神经保护作用。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308719