皮肤作为人体最大的组织器官，在维持体内环境稳定及抗外界细菌感染方面起着至关重要的作用。据统计我国每年约有数百万的人遭受着不同程度的烧伤，导致每年皮肤创伤修复再生花费高达1万亿元以上的巨额治疗费用。另一方面，皮肤损伤修复是人体最复杂的生理过程之一，这种愈合过程包括四个阶段，即止血、炎症、增生和重塑。四个阶段的持续完成是皮肤有效愈合和恢复创面微环境平衡的必要条件。皮肤在愈合过程中的细胞代谢和细胞增殖受伤口微环境（如物理、化学和生物因素）如温度、伤口部位的pH值、氧气水平，或葡萄糖水平的影响。作为伤口微环境的基本参数之一，细胞内和细胞外的pH强烈影响着细胞过程(酶活性、大分子合成、代谢物运输)和细胞周期过程(炎症、胶原形成和血管生成)的四个阶段。因此，在四个阶段适当调节伤口的pH值可以加速皮肤伤口愈合，例如，在初始阶段（止血和炎症）建立酸性环境以抑制细菌感染并促进血管再生，然后在其后（增生和重塑）建立碱性环境以促进细胞增殖并促进皮肤重塑。然而，四个阶段的持续伤口pH 值灵巧调节是人造皮肤领域极具挑战课题之一，目前尚未文献报道。 

针对上述科学问题，南京工业大学化工学院、材料化学工程国家重点实验室陈苏教授、王彩凤教授与东部战区总医院王革非主任合作，创新性地采用微流控技术开发出一种能够在四个愈合阶段连续智能调节伤口pH值的微凝胶组装体人造皮肤，这可以极大地促进慢性皮肤创伤的愈合和组织功能的恢复。在微凝胶组装体中，凝胶1和凝胶2分别富含有-COOH和-NH2，可以分别对碱性环境和酸性环境作出响应，因此可以在创面润湿的微环境中释放或吸附H+，从而实现创面pH值的动态酸碱调节。其次，凝胶1和凝胶2可以通过微流控组装技术实现各种宏观结构（例如线性、平面和三维凝胶组装体）的凝胶组装体，以满足特定的伤口表面形态。在使用凝胶组装体治疗创面时，凝胶1在初始阶段（即止血和炎症阶段）会释放比凝胶2更多的H+，从而降低伤口表面的pH值。凝胶2的溶胀会暴露越来越多的-NH2以吸收H+，导致后期增生和重塑阶段的pH值升高呈碱性。更重要的是，微凝胶组装体人造皮肤被成功应用于大鼠背部皮肤缺损处活体实验中，结果显示微凝胶组装体人造皮肤可以通过调节伤口的pH值，有效促进新血管的形成、成纤维细胞的增殖和迁移以及巨噬细胞的极化，最终加速伤口愈合。研究表明所设计的微凝胶组装体人造皮肤在皮肤医疗修复方面具有很大的优势和临床意义，这可能为伤口治疗提供实用的策略，并指导下一代皮肤伤口灵巧愈合材料的开发。该研究成果于近日发表在国际重要刊物《Advanced Science》上。(Micro-Gel Ensembles for Accelerated Healing of Chronic Wound via pH Regulation. Advanced Science. 2022, DOI:10.1002/advs.202201254)。南京工业大学博士后崔婷婷和东部战区总医院余加飞为共同第一作者，微流控3D打印机由南京捷纳思新材料有限公司提供。

图1.微凝胶组装体的形成与应用。a) 通过聚 (HPA-co-AA)-Mg2+ 凝胶（凝胶 1）和 CMCS 凝胶（凝胶 2）之间的氢键作用合成微凝胶组装体的示意图。b)使用特定的微流控芯片和通道，将凝胶1和2组装成具有各种宏观结构的微凝胶集合。c) 用于皮肤伤口治疗的微凝胶组装体的 pH 调节机制，和 d) 相应的皮肤愈合机制。

图2. 微流控制备凝胶组装体

图3. 微凝胶组装体的pH调节机制。

图4. 体外和体内脂肪细胞活化和成纤维细胞增殖的验证。

图5. 皮肤形成的四个过程（伤口愈合面积、肉芽生长厚度、巨噬细胞极化和新生血管再生）。

图6. 微流控3D打印机（南京捷纳思新材料有限公司提供）

该课题得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、国家青年自然基金、江苏省高校优势学科建设工程、材料化学工程国家重点实验室等基金的资助和支持。

原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201254