致病菌感染是重大的公共卫生挑战。临床上，大剂量抗生素是对抗细菌感染的主要方法。然而，耐药菌的出现缩小了抗生素的治疗窗口。此外，致密的细菌生物膜的形成加剧了细菌对药物的抗性。因此，开发新型抗菌方法势在必行。

  噬菌体（Bacteriophage）是天然的细菌捕食者，其裂解细菌的过程不受细菌耐药性的影响，因此噬菌体疗法已被提出作为传统抗生素的替代方案。另外，噬菌体具有宿主专一性，其仅感染特定病原体而不破坏正常的微生物群，这对人体菌群平衡具有重要意义。然而，细菌感染部位通常是多细菌共存且具有独特的代谢微环境，如弱酸性、高活性氧（ROS）水平等。因此，传统的噬菌体治疗可能受到抗菌谱狭窄和恶劣微环境的限制，导致其抗菌效率低。

  近日，浙江大学毛峥伟团队在Advanced Materials期刊发表了题为：Microenvironment Activated Nanozymes-Armed Bacteriophages Efficiently Combat Bacterial Infection的研究论文。

  该研究描述了一种新型的纳米酶武装噬菌体（phage@Pd）系统，以精确识别，粘附和杀死感染部位的细菌（图1）。在phage@Pd的设计中，噬菌体可实现对宿主的精确识别和粘附。在噬菌体的辅助下，具有pH依赖过氧化物酶（POD）活性的超小钯纳米酶（Pd）可在酸性和过氧化氢过表达的感染微环境中近距离高效产生有毒的羟基自由基（•OH），实现感染部位的细菌清除（图2）；同时，Pd纳米酶在生理条件下保持惰性，确保了phage@Pd在健康组织中的生物安全性。

图1 phage@Pd的结构示意图及其抗菌作用。

  Pd纳米酶与phage的连接是通过温和的酰胺化反应实现的。首先将-NHS基团修饰于超小Pd纳米酶上，随后将其与phage在PBS缓冲液中轻柔搅拌，就可实现NHS基团与phage上的氨基的键合。这种方法最大程度保证了phage的活性以及Pd纳米酶的催化性能。Phage@Pd的设计大大提高了对浮游细菌、单细菌生物膜以及多细菌生物膜的抗菌效率。在急性细菌性肺炎模型和皮下生物膜模型中，phage@Pd也显示出了突出的治疗潜力，可以杀死感染细菌，促进组织修复，而不会引起严重的炎症。

图2 phage@Pd的构建以及对细菌的黏附与杀伤。phage@Pd的a）pH依赖POD酶活性；b）TEM图像；c）体外抗菌效率；d）与宿主黏附的TEM图像；e）抗菌机理。