2024年1月26日，重庆大学药物化学生物学团队在Organic Letters上发表了题为“Synthesis of Diacylhydrazine Derivatives Based on Tetrazole-Focused DNA-Encoded Library”的研究论文。

DNA编码化合物库（DEL）技术结合了组合化学和DNA编码的优势，在过去的三十年里发展迅速，现已被制药行业和学术界广泛应用于药物先导化合物的发现。其中，构建多样化的化合物库是拓展DEL技术应用空间的基础，研究者们亦为构建具有丰富多样性的化合物库做出了巨大的努力。然而，目前已构建的化合物库的化学空间因受到文库设计的制约，仍然局限于药理学相关的靶标。因此，如果能利用现有的DEL来生成新颖的化合物库，便可实现加速化学覆盖范围的演变，使构建的化合物库更符合针对于特定靶标蛋白结合剂筛选的要求，同时兼具经济高效、省时的特点。

在这项工作中，作者报道了一种基于四唑聚焦DEL的二酰肼衍生物的合成策略，实现了利用现有DEL的转化来生成新颖的化合物库，进一步拓展了文库的化学空间。该策略具有以下特点：（1）通过DNA-四唑偶联物与易得的羧酸之间的光介导反应，可以高效合成on-DNA二酰肼衍生物。其中，测试的90个羧酸底物中有87个转化率超过50%；（2）测试的17个DNA-四唑偶联物能够方便地转化为相应的DNA-二酰肼偶联物，且转化率令人满意（60%-92%）；（3）利用该策略合成的DNA-二酰肼探针的生物活性功能通过基于DNA探针亲和标记方法（DPAL）实验得到证实。此外，通过放大量实验和酶促连接反应验证了on-DNA二酰肼衍生物的合成与DNA编码的兼容性。以上实验数据表明，本文报道的DEL兼容的二酰肼合成方法可以直接应用于基于二酰肼的DNA编码化合物库的构建和DNA-二酰肼探针的合成。

该论文第一作者为重庆大学药学院博士研究生张娟和博士研究生刘金露，重庆大学药学院李亦舟教授、李杨峰副教授和重庆大学药学院博士后范晓红为共同通讯作者。该论文受到了国家自然科学基金、中央高校基本科研专项资金、重庆市研究生科研创新项目、重庆市自然科学基金、中国博士后基金、重庆市博士后创新人才支持计划、重庆市留学回国人员创业创新支持计划、深圳市小分子药物研发创新中心有限公司的资助。

祝贺张娟和刘金露在Organic Letters上发表论文！

相关研究工作链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.3c04374