2023年9月18日，重庆大学药物化学生物学团队在Chemistry An Asian Journal上发表了题为“Covalent Capture and Selection of DNA-Encoded Chemical Libraries via Photo-Activated Lysine-Selective Crosslinkers”的研究论文。

DNA编码分子库（DNA-encoded chemical library, DEL）技术是一种高通量的活性化合物筛选技术。该技术的原理是通过组合化学高效构建数目庞大且化学多样性丰富的化合物库，随后通过快速而经济的筛选方式获得与靶标蛋白结合的配体。DNA编码分子库筛选环节的效率及特异性，即靶标结合的分子库成员能否被特异性富集，是决定活性化合物发现成功率的关键因素。因此，如何在复杂液相体系或细胞生理环境中对靶标进行DEL筛选，是当前DNA编码分子库领域的关键科学问题之一。

近年来，共价交联探针已经成为捕获和阐明生物分子相互作用的有效工具。基于共价交联的DEL筛选策略，极大地提高了在复杂生理环境下发现生物活性配体的效率。然而，现有的光交联或化学交联探针仍有效率较低、稳定性不足、选择性不高等局限性。基于陈小华教授等开发的邻硝基苄醇（o-nitrobenzyl alcohol, o-NBA）光交联探针，本文开发了一种基于o-NBA的DNA编码分子库共价筛选方法。该方法将有生物正交、光交联活性、化学选择性的o-NBA结构引入DNA编码分子库的构建，分别在三叉型连接子体系与DNA杂交互补体系中，实现了DNA探针对靶标蛋白的特异性交联，为进行DNA编码分子库的共价筛选奠定了基础。本文不仅阐明了o-NBA具有靶向赖氨酸的化学选择性，还证明了o-NBA可以交联到配体结合口袋邻近的几个赖氨酸位点，体现了位点选择性。这些信息也能为DNA编码分子库筛选后续的共价抑制剂开发提供了启示。

重庆大学药学院硕士研究生韦海媚和张天洋为该论文的共同第一作者，重庆大学药学院李亦舟教授和张功老师为共同通讯作者。该论文受到了国家自然科学基金、北京分子科学国家实验室开放基金、中央高校基本科研专项资金、重庆市自然科学基金的资助。

祝贺韦海媚、张天洋在Chemistry An Asian Journal上发表论文！

相关研究工作链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/asia.202300652