2021年8月30日，重庆大学药物化学生物学团队在《药物发现专家意见》（Expert Opinion on Drug Discovery）上发表了题为“ Strategies for targeting undruggable targets” 的综述论文。

该综述论文首先介绍了难成药靶标的概念。传统的药物靶标（例如激酶、GPCR等）通常具有明确的结构信息和显著的活性口袋，因而能够结合配体，便于靶向药物的设计。然而，生命体系中仍有许多靶标蛋白，他们与疾病发生联系密切，然而，并不具备显著的底物活性口袋，而是通过蛋白质—蛋白质相互作用等方式行使功能。这些蛋白底物结合口袋较浅或缺乏结合口袋的特性，使其被称为“难成药靶标（undruggable targets）”。

新兴的药物研发技术手段促进了研究者与难成药靶标的“斗争”。该综述论文将新兴的药物研发策略分为两类，进行具体的阐述，一类称为新型的治疗分子实体（therapeutic entities），一类称为新型的药物发现技术（drug discovery technologies）。新型的治疗分子实体，革命性地改变了药物的功能作用模式，使得本身难以被靶向抑制的蛋白质，通过阻断大面积相互作用、高效的共价抑制、靶向降解等手段，得到妥善的靶向调控（如下图）。而另一方面，为得到这些治疗分子实体的具体结构，需要更加高效的药物发现技术，包括一系列的筛选、进化、展示、药物设计手段。这两方面的进展协同促进了难成药靶标（例如Bcl-2，p53，RAS等）的药物研发。另外，该综述最后提出，新型治疗分子实体的相互结合，以及药物发现技术中人工智能（AI）的引入，可能是未来该研究方向中新的增长点。

恭喜张功老师在Expert Opinion on Drug Discovery上发表论文！

相关研究工作链接：https://doi.org/10.1080/17460441.2021.1969359