2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种复杂的、全身性的慢性代谢综合征，长期的血糖异常升高以及代谢紊乱会累积全身的微血管、大血管，给不同组织造成伤害，从而导致多种慢性并发症发生【1-3】。糖尿病周围神经病理性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）是T2DM发病率最高、症状最为严重的慢性并发症之一，以双侧肢体远端对称性疼痛为主要临床特征【4】。
作为T2DM并发症，DPNP的预防和治疗主要依赖于健康的生活方式干预、强化的血糖管理和药物治疗【3, 5】。多项DPNP诊疗指南或专家共识均指出，虽然在T1DM中良好的血糖控制对预防和改善DPNP是有效的，但是大量的研究表明在T2DM中很好地控制血糖也不能有效预防或减缓DPNP症状【6-9】。这提示血糖并不是T2DM中DPNP发病和干预的决定性因素，可能还有其他更为重要的代谢途径调控DPNP的发生发展。
2024年7月1日上海交通大学医学院附属新华医院赵健元课题组和同济大学附属第十人民医院疼痛科林福清团队在Advanced Science联合发表了题为Branched-chain amino acids deficiency promotes diabetic neuropathic pain through upregulating LAT1 and inhibiting Kv1.2 channel的文章。
该研究以寻找并发与不并发DPNP的T2DM患者之间的代谢差异为出发点，通过比较DPNP患者和无神经病理性疼痛T2DM患者的外周血代谢物谱差异，发现DPNP患者外周血中三种支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA），亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸水平均显著低于无神经病理性疼痛的T2DM患者。继而在小鼠模型中证实BCAA缺乏可加重DPNP症状，补充BCAA可显著改善DPNP症状。
接下来，作者发现小鼠背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）组织中的BCAA缺乏通过激活转录因子ATF4而上调L-氨基酸转运蛋白1（L-type amino acid transporter 1，LAT1）的表达水平，补充BCAA可以逆转这一情况。因BCAA缺乏而异常上调的LAT1在胞浆中与Kv1.2结合，并抑制后者在细胞膜上的定位；原代DRG神经元中的BCAA缺乏可抑制Kv1.2通道电流，增加神经元兴奋性，进而导致痛觉信号增强和痛觉过敏发生。
除了补充BCAA，腹腔注射LAT1抑制剂BCH也可以阻断BCAA缺乏对Kv1.2上膜的影响，并显著改善小鼠DPNP症状。这再次证实了BCAA缺乏诱导的LAT1激活是DPNP的致病因素，同时提供了干预DPNP的蛋白靶点。
T2DM已在全球引起大流行，包括DPNP在内的T2DM慢性并发症的发病率也在不断攀升。这项研究为揭示并发与不并发DPNP的T2DM患者之间的代谢差异提供了新的见解，并不同于传统的以血糖管理为中心的T2DM并发症防治理念。BCAA一直是生命医学领域研究的焦点，尤其是近几十年来关于其生理和病理作用的探讨和争论延续至今，作者认为在疾病的不同阶段和不同组织中，需要辩证地、发展地分析BCAA的作用。总之，这项研究为DPNP的预测和诊断提供了不同于基于代谢的新方向，并为干预DPNP提供了潜在的新靶点。
复旦大学周泽宇博士，同济大学第十人民医院王纪鹰医师和郑州大学李志晓博士为本位共同第一作者；赵健元教授、林福清主任、曹婧教授和潘志强教授为共同通讯作者。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202402086
参考文献
1. American Diabetes Association Professional Practice, C. 1. Improving Care and Promoting Health in Populations: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care 47, S11-S19 (2024).
2. American Diabetes Association Professional Practice, C. 3. Prevention or Delay of Diabetes and Associated Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care 47, S43-S51 (2024).
3. American Diabetes Association Professional Practice, C. 6. Glycemic Goals and Hypoglycemia: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care 47, S111-S125 (2024).
4. Feldman, E.L., et al. Diabetic neuropathy. Nat Rev Dis Primers 5, 41 (2019).
5. American Diabetes Association Professional Practice, C. 12. Retinopathy, Neuropathy, and Foot Care: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care 47, S231-S243 (2024).
6. Ang, L., Jaiswal, M., Martin, C. & Pop-Busui, R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr Diab Rep 14, 528 (2014).
7. 中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组. 糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）. 中华糖尿病杂志 (2021).
8. 中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会. 糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识. 中国疼痛医学杂志 (2018).
9. Callaghan, B.C., Little, A.A., Feldman, E.L. & Hughes, R.A. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 6, CD007543 (2012).
