基于生物分子的刺激响应型纳米杂化体用于肿瘤特异性级联增强的协同治疗

1）肿瘤独特的微环境将激活纳米杂化体（Hb-PDA-GOx）的级联催化效应，消耗肿瘤组织高表达的葡萄糖，在发挥饥饿治疗潜力的同时提供丰富的双氧水作为原料，触发血红蛋白催化双氧水产生具有细胞毒性的单线态氧；此外，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖的反应过程会产生葡萄糖酸，能够基于H⁺增强的正向反馈进一步提升单线态氧的产生效率，最终基于上述级联催化反应发挥肿瘤特异性的饥饿治疗及化学动力学治疗功效。

图1 . a） 不同组别材料与TMB孵育后的紫外吸收光谱；b）Hb-PDA-GOx 发生级联催化反应示意图，c） Hb-PDA-GOx与TMB及葡萄糖孵育不同时间的紫外吸收光谱；d）Hb-PDA-GOx与TMB及不同浓度葡萄糖孵育后其在652 nm处的吸光度随着孵育时间的变化曲线；e）Hb-PDA-GOx与TMB及不同浓度双氧水孵育后其在652 nm处的吸光度随着孵育时间的变化曲线；f）Hb-PDA-GOx与TMB及葡萄糖在不同pH环境中孵育后的紫外吸收光谱

2）Hb-PDA-GOx具有良好的光热效应，在近红外光源激发下产生的热量可以提高血红蛋白催化双氧水产生单线态的效率，放大化学动力学治疗效果，进而发挥增强的协同疗效。材料通过尾静脉注射进小鼠后在肿瘤部位有效累积，不仅能够实现皮下实体瘤的根除，还能抑制小鼠转移瘤的发展，验证了材料作为刺激响应型抗肿瘤制剂的应用潜力。

图2 . a） 尾静脉注射不同材料小鼠的肿瘤部位在激光辐照条件下的热成像照片及，b）相应部位的温度变化曲线；c）不同组别小鼠在治疗第1天及第14天的数码照片及治疗结束后收集肿瘤组织拍摄的照片；d）不同组别小鼠肿瘤体积在监测期内的变化曲线；不同组别小鼠治疗结束后收集肝脏和肺部组织的e）TUNEL，f）Ki67 及，g）H&E染色图片

缺乏肿瘤特异性是限制纳米诊疗制剂临床应用的关键原因。本工作基于生物分子设计制备了具有刺激响应性能的纳米杂化体（Hb-PDA-GOx），用以实现肿瘤特异性治疗。血红蛋白及葡萄糖氧化酶作为构建杂化体的关键单元，能够在肿瘤独特的微环境中发生级联催化反应，同时实现饥饿治疗及双氧水自供给的化学动力学治疗。Hb-PDA-GOx具有良好的光热效应，能够在发挥光热治疗功能的同时提高基于催化反应产生单线态氧的效率，最终实现增强的协同治疗。制备杂化体的所有单元均具有优异的生物相容性及生物可降解性，对推动该类材料的临床转化具有积极意义。

基于生物分子制备的具有刺激响应性能的纳米杂化体在肿瘤特异性级联增强的协同治疗中的应用

江南大学林恒伟教授团队近年来围绕多功能纳米诊疗制剂开展了一系列研究（Nano-Micro Lett. 2019, 11, 32; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 21041; ACS Appl. Mat. Interfaces 2022, 14, 10142; SmartMat 2022, 3, 311）。江南大学的林恒伟教授与孙山副教授为本文的共同通讯作者，孙山副教授与研究生吕阿曼为共同第一作者。

本工作受到国家自然科学基金委员会、中央高校基本科研业务费专项资金、浙江省自然科学基金委员会的支持。

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