约三分之一的人类肿瘤的发生和发展与抑癌因子P53的负调控蛋白MDM2和MDMX导致P53功能抑制和胞内降解有关。因此，拮抗MDM2和MDMX，从而激活并稳定P53是抗肿瘤药物设计的重要策略。抑制P53‒MDM2/MDMX相互作用的小分子拮抗剂由于亲和力及专一性欠佳易引起“脱靶”毒性，且由于难以同时抑制MDM2和MDMX易造成药效降低，已在一系列临床试验中折戟沉沙。因此针对MDM2和MDMX，发现亲和力高、特异性强的双效拮抗剂作为激活P53的先导化合物，对开发新型普适性抗肿瘤药物至关重要。

前期工作中，课题组通过结合蛋白质全化学合成和噬菌体展示技术，获得了MDM2和MDMX的低nmol/L亲和力的双效多肽拮抗剂PMI，即TSFAEYWNLLSP，并从结构水平阐明了多肽抑制P53‒MDM2/MDMX相互作用的决定因素。由于PMI本身多个残基侧链间的相互作用，导致了多重点突变对结合自由能贡献的不可加和性，影响了基于结构来合理设计第二代PMI的能力。为此，复旦大学基础医学院陆五元教授、上海大学转化医学研究院胡宏岗教授课题组，通过系统突变分析和自由能加和原理筛选并设计了对MDM2和MDMX亲和力达到低pmol/L级别的多肽PMI-M3，并从结构水平验证了其超强的结合活性。经末端修饰Lys后的M3-2K多肽能够克服肿瘤细胞膜屏障，在体内和体外通过激活P53抑制肿瘤生长，为抗肿瘤多肽研发及临床应用提供了新思路和策略。该研究以封面文章发表在《药学学报》英文刊（APSB）2021年9期"多肽药物发现"专栏上，研究工作得到了国家自然科学基金和上海市科技启明星项目的支持。

Design of ultrahigh-affinity and dual-specificity peptide antagonists of MDM2 and MDMX for P53 activation and tumor suppression

Acta Pharma Sin B 2021;11(9):2655-2669

Xiang Li, Neelakshi Gohain, Si Chen, Yinghua Li, Xiaoyuan Zhao, Bo Li, William D. Tolbert, Marzena Pazgier,* Honggang Hu,* Wuyuan Lu*

作者简介

李翔，药物化学博士，现为海军军医大学药学系副教授。主要从事多肽药物合成新技术的探索与应用。主持国家自然科学基金青年项目、国防科技创新特区项目、国家重点研发计划子课题等7项；以第一或通讯作者在Chem Rev, Adv Sci, Chem Sci, Acta Pharm Sin B等权威刊物上发表SCI论文20篇；申请国家发明专利10项，获授权5项。入选军事科技领域青年人才托举工程，上海市科技启明星，获全军优秀博士学位论文。

胡宏岗，上海大学“伟长学者”特聘教授，现为上海大学转化医学研究院副院长。主要从事新型多肽药物及多肽生物材料的开发与应用研究。作为课题负责人获批国家自然科学基金、军队重大及重点基金等科研项目10余项，经费4000余万元；在包括Chemical Reviews, Angew Chem, Advanced Science, Small, Cell Discovery, Chem Sci等领域权威刊物上发表SCI收录论文共计80余篇，编写专著及教材7部；获国家发明专利授权18项。

陆五元，国家海外高层次引进人才，复旦大学特聘教授，就职于基础医学院病原生物学系。主要研究方向包括：（1）抗微生物多肽—防御素的结构、功能及分子机理，（2）抗肿瘤、抗感染药物发现，（3）病原菌感染、致病机制，（4）蛋白质全化学合成及翻译后修饰。实验室在防御素的结构与功能关系、抗菌与抗病毒机理、防御素与肠道病原菌感染机制等基础研究领域，在设计新型多肽拮抗剂来激活p53继而实现肿瘤生长抑制的临床前研究领域成果显著。作者已发表SCI收录论文180余篇，被引用11000余次，H因子60。