肝细胞癌（HCC）是全球第六常见的恶性肿瘤，也是与癌症相关的死亡原因中排名第三的疾病。我院何志颖教授及其团队一直致力肝癌防治以及肝再生机制的研究，近期陆续取得新的成果。
二甲双胍（Metformin）是一种合成的胍类似物，是2型糖尿病患者降血糖的常用一线药物。临床前和临床研究还表明，在糖尿病患者中，长期使用二甲双胍可能与HCC发病率的降低有关。多个研究团队已经证明，二甲双胍能够在小鼠模型中抑制非糖尿病诱导的HCC。然而，二甲双胍在HCC的预防治疗中具体作用靶点不明确，抑制HCC的机制研究还不清晰。
2023年11月23日，我院何志颖教授作为通讯作者在《Clinical and Translational Medicine》（IF: 10.6分）上发表题为“Metformin reduces hepatocarcinogenesis by inducing downregulation of Cyp26a1 and CD8+ T cells”的研究论文。博士后何维志、博士研究生王喜城、陈苗苗为共同第一作者。本研究首次发现二甲双胍通过抑制Cyp26a1的表达而增加全反式维甲酸（atRA）水平，进而抑制了慢性肝损伤（CLI）引起的HCC的发生。在慢性肝损伤（CLI）引起的肝细胞癌（HCC）形成过程中，二甲双胍和atRA都可以减少CD8+T细胞的浸润以及由CD8+T细胞分泌的促炎/促肿瘤细胞因子表达。研究结果表明二甲双胍通过AMPK/STAT3/Gadd45β/JNK/c-Jun通路抑制Cyp26a1的表达。该研究还揭示了二甲双胍和atRA之间的联系，均可通过抑制促肿瘤的CD8+T细胞的活性来发挥抗肿瘤作用。
在肝癌类型中，纤维板层型肝癌（Fibrolamellar carcinomas, FLCs），是一种儿童和青少年多发的致命肿瘤，其遗传特征表明其来源于胆管树干细胞（biliary tree stem cells, BTSCs）亚群，即参与肝脏和胰腺再生的共肝/胰腺干细胞。2023年7月2日，何志颖教授与美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC-Chapel Hill）医学院Lola Reid教授、药学院Jian Liu教授作为共同通讯作者在期刊《Matrix Biology》（中科院1区）上发表题为"Fibrolamellar carcinomas-growth arrested by paracrine signals complexed with synthesized 3-O sulfated heparan sulfate oligosaccharides"的研究论文。我院张文成副研究员、UNC药学院Yongmei Xu副研究员、博士研究生王喜城为共同第一作者。本研究对研究团队前期建立的FLC人来源肿瘤异种移植（Patient-derived tumor xenograft, PDX）模型（FLC-TD-2010）进行研究，通过获取PDX模型中的FLC细胞，构建FLC类器官。通过对FLC类器官进行转录组分析的数据表明，FLCs和BTSCs的扩增与分化的调节是由与糖胺聚糖和氨基糖的复合物中的旁分泌信号所介导实现。研究还发现3–O硫酸乙酰肝素与旁分泌信号配对会直接导致FLCs生长缓慢。表明 3–O硫酸乙酰肝素与Wnt3a等旁分泌信号组合是临床治疗FLC的可行的策略和潜在治疗方法。
在肝再生领域，细胞移植策略的突破使得在未来可以挽救患有晚期肝病的患者，为肝脏短缺和肝移植提供了潜在解决方案。2023年7月4日，何志颖教授作为通讯作者在期刊《Frontiers of Medicine》（中科院1区）上发表题为" Liver cell therapies: cellular sources and grafting strategies "的综述。我院张文成副研究员、硕士研究生崔洋洋、博士研究生杜源、杨勇及方婷为共同第一作者。该综述重点关注了肝脏稳态的细胞机制以及如何选择理想的细胞来源进行移植以实现肝脏再生和修复。该综述还对肝再生适合细胞移植的策略以及开展临床前研究的动物模型进行了探讨。
为了探讨猪是否为开展BTSCs干/祖细胞疗法临床前研究的合适动物模型。2023年8月1日，何志颖教授与美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC-Chapel Hill）Lola Reid教授、美国北卡罗来纳州立大学（NCSU）Kyle Mathews、Jorge Piedrahita、Christopher Adin教授、罗马萨皮恩扎大学Guido Carpino教授，以及康奈尔大学Praveen Sethupathy教授作为共同通讯作者在期刊《NPJ Regenerative Medicine》（中科院1区）上发表题为"A postnatal network of co-hepato/pancreatic stem/progenitors in the biliary trees of pigs and humans"的研究论文。我院张文成副研究员、博士研究生王喜城为共同第一作者。本研究通过对新生猪、成年猪的胆道系统、肝脏、胰腺和十二指肠进行大体解剖、影像成像、病理组化、细胞分离、转录组测序、生信分析，对猪胆管树中存在的胆管树干细胞（BTSCs）进行了详尽的研究，证实在不同年龄猪胆道系统中存在肝/胰干/祖细胞网络，该网络与早期Reid教授团队鉴定的存在于存人的十二指肠粘膜下层的Brunner腺、肝内和肝外胆管树的胆管周腺（PBG）以及胰腺内胆管树的胰管腺（PDG）中的人BTSCs具有高度同源性，共同支持出生后个体的肝脏和胰腺再生。
何志颖教授团队的这些研究不但为肝癌的治疗提供了靶点和候选药物，而且为肝癌治疗后的肝再生的机制研究提供了理想的细胞和动物模型，为基于药物治疗和细胞治疗的肝脏肿瘤和肝衰竭的治疗奠定理论和实践基础。
（再生医学研究所）https://www.easthospital.cn/news/content/id/265/pid/264/fid/4167.shtml
论文链接：
1. He, W., Wang, X., Chen, M., Li, C., Chen, W., Pan, L., Cui, Y., Yu, Z., Wu, G., Yang, Y., Xu, M., Dong, Z., Ma, K., Wang, J., & He, Z. (2023).
Metformin reduces hepatocarcinogenesis by inducing downregulation of Cyp26a1 and CD8+ T cells. Clinical and translational medicine, 13(11), e1465.
https://doi.org/10.1002/ctm2.1465
2. Zhang, W., Xu, Y., Wang, X., Oikawa, T., Su, G., Wauthier, E., Wu, G., Sethupathy, P., He, Z., Liu, J., & Reid, L. M. (2023).
Fibrolamellar carcinomas-growth arrested by paracrine signals complexed with synthesized 3-O sulfated heparan sulfate oligosaccharides. Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology, 121, 194–216. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2023.06.008
3. Zhang, W., Cui, Y., Du, Y., Yang, Y., Fang, T., Lu, F., Kong, W., Xiao, C., Shi, J., Reid, L. M., & He, Z. (2023). Liver cell therapies: cellular sources and grafting strategies. Frontiers of medicine, 17(3), 432–457.
https://doi.org/10.1007/s11684-023-1002-1
4. Zhang, W., Wang, X., Lanzoni, G., Wauthier, E., Simpson, S., Ezzell, J. A., Allen, A., Suitt, C., Krolik, J., Jhirad, A., Dominguez-Bendala, J., Cardinale, V., Alvaro, D., Overi, D., Gaudio, E., Sethupathy, P., Carpino, G., Adin, C., Piedrahita, J. A., Mathews, K., … Reid, L. M. (2023). A postnatal network of co-hepato/pancreatic stem/progenitors in the biliary trees of pigs and humans. NPJ Regenerative medicine, 8(1), 40.
https://doi.org/10.1038/s41536-023-00303-5